干细胞和免疫细胞都能提高免疫力，该如何选择？

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*题目中的干细胞专指间充质干细胞*

普通老百姓认为的免疫力，不外乎是感觉身体很好、不容易被传染感冒、生病了也容易康复等等。在专业的免疫学教科书里面，没有专门针对“免疫力”这个词的阐述。但是，我们依然可以从专业的角度来这么认定“免疫力”，即免疫系统的功能。提高免疫力，即为提高免疫系统的功能。

免疫系统有三大功能，即免疫防御、免疫监视、内环境稳定。

免疫防御主要针对抗感染，清除病原体。这是免疫系统应该担负的最重要的功能。免疫监视主要针对体内出现的非己成分进行及时地识别和清除，包括肿瘤和衰老凋亡的细胞。内环境稳定主要涉及人体对自身免疫应答的耐受和调节，维持人体内环境的稳定。

那么想要提高免疫力，本质上就是提高免疫系统的功能。

大家很容易接受这一点，就是输入健康的免疫细胞（比如NK细胞）能快速提高免疫力。但是很多人想不到输入健康的间充质干细胞（MSC）同样能提高免疫力。

既然MSC和NK细胞都能提高免疫力，那该如何选择？

NK细胞

1. NK细胞的功能

NK细胞产生含有大量分子（人类中的穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素）的裂解颗粒，这些分子可以诱导应激细胞的细胞死亡。它们还表达几种肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，如FASL和TRAIL，它们分别通过与相应受体FAS或TRALR结合诱导靶细胞凋亡。NK细胞产生一系列细胞因子（干扰素[INF]-γ、TNF-α、白细胞介素[IL]-10）、生长因子（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]）和趋化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）来和其他细胞发生互动反应。

简而言之，NK细胞的功能就是调节免疫细胞和清除异常细胞。

NK细胞的杀伤功能的调节是基于抑制性和活化性细胞表面受体之间的动态平衡。抑制性受体，如人类杀伤细胞免疫球蛋白受体（KIRs）的抑制性亚型和小鼠的Ly49分子，以及这两个物种均存在的CD94/NKG2A异二聚体，用于识别各种形式的主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子。

因此，靶细胞上MHC-I分子的减少或缺失降低了传递给NK细胞的抑制信号的强度，从而促进了NK细胞的活化。即NK细胞会识别和杀死缺乏MHC-I分子的细胞，所以如果对细胞进行敲除MHC-I分子的改造，将会增加体内NK细胞对这种改造后细胞的清除。

活化受体的激活直接激活了NK细胞的功能，例如Ly49和KIRs的活化亚型、信号淋巴细胞活化分子（SLAM）相关受体NKG2D和天然细胞毒性受体NKp30和NKp44。NK细胞在CD16（FcγRIIIA）与抗体包被的靶细胞结合时也介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

（A）正常情况下，NK细胞碰到的是正常的健康细胞，那么NK细胞就处于静息状态。

（B）如果健康的细胞受伤了，比如被病毒感染或变异，那么活化受体（比如NKG2D）就会激活NK细胞，NK细胞被激活后就会杀死受伤的靶细胞。

（C）如果健康的细胞丢失了细胞表面MHC-I分子，那么这个“丢失了细胞表面MHC-I分子”信号也直接激活NK细胞。没有细胞表面MHC-I分子作为自己人的标签保护，NK细胞直接杀死靶细胞。

目前存在五种NK细胞疗法，（1）细胞因子法，通过细胞因子来激活体内的NK细胞，但是安全性问题很大；（2）从健康供者来源的培养激活的NK细胞疗法，优势在于无需配型，是目前最常用的NK细胞疗法；（3）CAR-NK疗法，靶点清晰明确，但是毒副作用比较明显，费用很贵；（4）单抗激活体内NK细胞疗法，利用靶向性单抗诱导NK细胞的ADCC作用；（5）联合疗法，单抗联合NK细胞一起使用，增强NK细胞的杀伤功能。

需要注意的是，NK细胞在体内激活后，10天后的NK细胞数量快速下降一半，即半衰期约为10天，而且人体内NK细胞的寿命约2周（14天）；病毒感染的患者体内NK细胞具有类似的健康人NK细胞代谢动力学表现。

MSC细胞

首选，需要明确一点，即MSC并不会抑制免疫系统的功能。多项随机对照临床试验，通过统计学分析，发现MSC治疗组和对照组的感染率没有差异，明确提出MSC治疗不会增加感染的风险，而且MSC治疗组和对照组在恶液质和成瘤方面没有差异。长期观察也没有发现病人增加微生物感染和MSC致瘤的现象。

所以，MSC静脉回输后，MSC并没有抑制免疫系统的免疫应答反应，并没有削弱免疫系统对病原微生物的清除能力。MSC并不同于免疫抑制剂。

而且，越来越多的数据证明MSC可以成为宿主导向疗法的一种重要武器，可以改善宿主细胞对病原体的清除反应，防止或减少抗生素耐药性等待，具体详见本公众的系列文章《间充质干细胞助力感染性疾病的治疗》的总论篇和分论篇。

那么MSC是通过哪些作用来发挥提高免疫力？即，MSC通过旁分泌因子和“细胞与细胞的直接相互作用”影响机体的免疫系统。

（1）增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能

在病毒感染期间，MSC并不抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能，而是通过释放干扰素-γ（IFN-γ）促进CTL反应[11]。MSC治疗骨髓移植后出现的排异反应（GVHD），无一例出现严重感染，45%的患者在输注MSC后病毒重新激活，这与接受常规免疫抑制治疗的患者的发病率没有显著差异；而且还观察到两例患者可检查对病毒刺激的免疫应答，并显示病毒特异性T细胞毒淋巴细胞活性。

（2）增强巨噬细胞的吞噬功能

巨噬细胞是非常关键的免疫系统参与者，在组织修复、内稳态和清除细菌感染等方面发挥作用。在MSC分泌的细胞因子作用下，单核/巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬和杀伤能力增强。

经过MSC治疗后，感染组织中的巨噬细胞表现为以M2表型（抗炎表型）为主，而未经MSC治疗的感染组织中主要含有M1巨噬细胞（促炎表型）。MSC促进巨噬细胞吞噬功能增强，主要调节依赖于前列腺素E2和磷脂酰肌醇3-激酶，这两种激酶能够有效促进巨噬细胞吞噬未调理的细菌。

MSC增强巨噬细胞的吞噬活性，这部分依赖于对含有MSC线粒体的胞外小泡的摄取，而且MSC诱导的巨噬细胞以吞噬依赖的方式增加amphiregulin的分泌，从而维持了损伤后的组织稳态和修复。

（3）促进B细胞分泌天然抗体

不少团队均证明MSC促进B细胞的增殖和分泌多种天然免疫球蛋白。自体和异体MSC均可增加外周血、脾脏和骨髓中B细胞的数量；要促进天然抗体IgM的分泌，则需要大剂量组MSC。健康MSC还能促进系统性红斑狼疮患者的B细胞增殖和分泌免疫球蛋白抗体IgM、IgG、IgA。2012年我国学者证明人脐带MSC促进B细胞的增殖和分化为产生天然抗体的浆细胞，其作用机制在于通过MSC分泌的PGE2。

简而言之，MSC通过促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，进而分泌多种天然免疫球蛋白（抗体），从而通过体液免疫来提高人体的抵抗力。

（4）增强NK细胞的功能

2008年美国麻省总医院Tufts医学中心团队发现MSC不仅促进NK细胞的增殖，而且增强NK细胞的杀伤肿瘤细胞的能力；有意思的是，MSC和NK细胞接触培养的增强效果比不接触培养的效果好。

2016年德国研究员发现遭受多处严重损伤（如胸部创伤、骨折、出血、脑损伤或软组织损伤，损伤严重程度评分>16分）的患者，其体内NK细胞在细胞因子刺激下释放IFN-γ的功能减弱，但是体外培养实验证明MSC明显促进NK细胞增加IFN-γ的释放。

（5）支持造血

免疫系统的免疫细胞来源于造血干细胞。MSC具有很强的支持造血的功能，也就是说MSC能促进造血干细胞更好地分化发育为各种血液细胞，当然包括各种免疫细胞，从而保障了人体免疫细胞的数量稳定性。

骨髓中的造血干细胞分化产生整个免疫系统的免疫细胞。适应性免疫系统无法产生保护性免疫，伴随着免疫系统的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被称为免疫衰老。免疫衰老的一个主要特征是炎症和抗炎网络之间的失衡，伴随着持续的低度炎症和对自身免疫反应的更大易感性。

MSC在体内的老化被认为是组织和器官功能随机体老化而下降的部分原因。与青年小鼠相比，老化的环境可以抑制成体干细胞的功能和潜力。值得庆幸的是，输入健康的MSC可以延缓机体的衰老。MSC可能会感受到从受损的体细胞释放的信号，并随后做出相对于的应答，启动MSC自身对损伤细胞的适应性修复反应。输入的MSC在体内凋亡后产生的凋亡小体刺激体内内源性MSC的增殖更新，使得骨髓中的MSC恢复到年轻态。骨髓中的MSC恢复到年轻态，促进造血的功能得到很大程度上的恢复。甚至国内外研究员发现健康的MSC利用促进造血的功能来治疗再生障碍性贫血。

小结

如果想短期内快速提高免疫力，那就首选NK细胞。NK细胞就像培训好的武装部队，上来就能干活清扫。如果想从源头上提高免疫力，那就选择间充质干细胞（MSC），只是起效相对比较缓慢，但是有利于全面提供整体免疫力。当然，更值得考虑MSC和NK联合交替使用。

可以简单理解为：NK治标，MSC治本。

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来源：间充质干细胞

审校：咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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