新型靶向免疫疗法推动肉瘤治疗迈上新台阶：香雪TCR-T产品（TAEST16001）I期临床研究成果发布

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软组织肉瘤（STS）是一类异质性间叶性癌症，包含50多种不同的组织学类型。晚期、不可切除或转移性软组织肉瘤的治疗选择非常有限，而且疗效大都不太理想。

最传统的一线治疗方案包括蒽环类药物单药及联合治疗，二线治疗方案包括卡巴嗪、异环磷酰胺、吉西他滨、多西他赛等。然而，这些药物的总体缓解率低（5%–16%）、疾病控制持续时间短、存在治疗相关副作用风险。

因此，晚期软组织肉瘤患者迫切需要更有效、更耐受的治疗，而免疫疗法就是极具潜力的一个方向。

采用免疫检查点抑制剂的免疫疗法在许多实体瘤的治疗中发展迅猛。不过，抗PD-1抗体单药治疗肉瘤的总客观缓解率（ORR）仅为5%~18%，远远不能满足临床需求。因此，亟需在肉瘤中深入探索其他免疫治疗方法，例如过继性T细胞免疫治疗。

近日，来自中山大学肿瘤防治中心、香雪精准医疗的研究人员及其合作者在《Cell Reports Medicine》发表了题为“Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗02:01 patients with advanced soft tissue sarcoma”的研究，报告了一项针对NY-ESO-1的TCR亲和力增强特异性T细胞疗法（TAEST16001）的1期研究性新药临床试验结果。

文章首页截图

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文章摘要图

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来源：Pan, Qiuzhong et al, 2023

纽约食管鳞状细胞癌-1（NY-ESO-1）是一种典型的癌症睾丸抗原（CT抗原），在许多恶性肿瘤和睾丸中高度表达，但很少在成人的其他健康组织中表达。而且，NY-ESO-1几乎总是在滑膜肉瘤中出现，并且通常具有同质的表达模式。

显而易见，NY-ESO-1正是一个值得探索的免疫治疗靶点！

这项研究共同第一作者为中山大学肿瘤防治中心的潘求忠副主任医生和翁德胜主任医师及北京肿瘤医院的刘佳勇教授。1期临床试验结果证明TAEST16001细胞治疗方案为晚期软组织肉瘤患者提供了安全高效的治疗（ClinicalTrials.gov:NCT04318964）。

他们总共筛选了436例患者，其中有12例患者最终接受了TAEST16001细胞输注。10例为滑膜肉瘤，2例为脂肪肉瘤（1例黏液样脂肪肉瘤，1例去分化脂肪肉瘤）。中位年龄为33（25-67）岁，58.3%（7/12）的患者为男性。83.3%的患者以前至少接受过2种化疗。

患者接受环磷酰胺（15 mg/kg/天×3天）联合氟达拉滨（20 mg/m2/天×3天）减剂量淋巴清除后，进行了TAEST16001细胞输注。TCR-T细胞在过继转移后用低剂量的白细胞介素2注射维持。

临床试验患者流程

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来源：Pan, Qiuzhong et al, 2023

对这12名接受TAEST16001治疗的患者进行分析，结果显示总有效率为41.7%，中位无进展生存期为7.2个月，中位缓解期为13.1个月。除了预期的淋巴细胞清除引起的骨髓抑制副作用外，没有出现与治疗相关的严重不良反应。

从安全性数据来看，TAEST16001细胞治疗耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），没有达到最大耐受剂量（MTD)。

在严格的剂量递增研究中，没有与细胞输注相关的严重不良事件，也没有导致研究停药的治疗相关死亡或不良事件。

小科普，非药物直接作用的临床试验相关死亡

临床试验受试者死亡属于临床试验中的严重不良事件（SAE），需要明确公开地报告，它也是临床试验常用的终点。

当总结医疗干预的益处和危害时，不完整的死亡报告可能过于强调健康益处。为了明确报告，必须报告每个试验组的所有死亡，如果已知没有死亡，则必须明确说明没有死亡。

中国国家药监局、国家卫生健康委发布的《药物临床试验质量管理规范》指明，涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。

在试验期间，美国食品药品监督管理局（FDA）要求试验新药的申办方提交年度报告，其中包括参与研究期间死亡的受试者名单，以及每个受试者的死因。也就是说所有死亡都必须向FDA报告，无论死因如何。

而在本项研究中，没有参与者在输注TAEST16001后死亡，说明其安全性在可接受的范围内。

在肉瘤试验中，12名参与者中有2名（16.7%）出现了细胞因子释放综合征，均为2级，并在给予对症治疗后消退。并且没有患者发生免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。

从有效性数据来看，5人出现部分缓解，另外5人病情稳定，最终疾病控制率为83.3%，客观缓解率为41.7%。可以说，在这项小型研究中，疗效是让人满意的。

而且，其中的两名脂肪肉瘤患者在治疗后一年多的时间里都保持了部分反应。他们评估了输注T细胞的持久性和扩增，结果显示TCR的基因组拷贝在输注后第6天左右达到峰值，在该时间前后的中位拷贝数＞50,000，并且在输注之后的9个月内持续可见。

12名接受TAEST16001细胞治疗的患者的临床反应和无进展生存结果

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来源：Pan, Qiuzhong et al, 2023

他们还发现临床疗效与IFN-γ和C反应蛋白（CRP）的峰值水平相关，因为应答者的峰值水平显著高于无应答者。此外，较高水平的CXCR3+细胞与良好的临床反应相关；这可能与IFN-γ在诱导下游分子如CXCR3表达中的作用有关。

炎性细胞因子峰值与肿瘤反应的相关性

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来源：Pan, Qiuzhong et al, 2023

综上所述，在这项1期临床试验中，他们证明了新型NY-ESO-1特异性TCR-T细胞的安全性和有效性，TAEST16001具有可接受的不良反应和持久的反应率。

这项研究是晚期软组织肉瘤临床实践中过继性T细胞疗法的重要一步，后续将推进更大规模的2期试验加以验证。

目前，基于TCR的疗法在滑膜肉瘤（SS）和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCL）领域竞争激烈，Adaptimmune的Afami-cel近期也刚刚完成了一项大型研究，其他几种针对HLA-A0201限制性表位的TCR正在开发中。

现在迫切需要TCR靶向由其他HLA等位基因呈现的表位，而针对II类限制性表位的TCR也许就是不错的选择。TCR在变化后的微环境中也可能发挥更好的作用。

SS和MRCL是所有癌症治疗中最冷的肿瘤免疫微环境之一，因此可以通过改善MHC表达和T细胞浸润的药物来提高细胞治疗的疗效。另外，IL-15和其他细胞因子等治疗后疗法可能会进一步提高疗效。

总之，靶向CT抗原（例如NY-ESO-1）的过继性T细胞疗法可以为某些晚期SS和MRCL患者带来希望。

参考资料

[1].  Pan, Qiuzhong, et al. "Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗ 02: 01 patients with advanced soft tissue sarcoma." Cell Reports Medicine 4.8 (2023).

[2].  Al-Marayaty, Rusul, and Seth M. Pollack. "Pushing forward in sarcoma with a new TCR targeting NY-ESO-1." Cell Reports Medicine 4.8 (2023).

[3]. 《国家药监局 国家卫生健康委 关于发布药物临床试验质量管理规范的公告》2020年4月23日

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作者：摩西、古古古

审校：咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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