B细胞的命运

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导语 / Introduction

B细胞的命运具有显著的“多样性”，有的B细胞在数小时内发生凋亡，有的在感染最初几天快速分化为短暂存活的浆母细胞，而部分分化为存活数十年的记忆B细胞，甚至接种疫苗40年后在骨髓中发现长寿命浆细胞。即使是体外刺激的B细胞，没有T细胞和生发中心的复杂性，也会经历不同的命运。显然B细胞命运的分子决定因素很重要。

细胞周期

为了响应抗原刺激，部分B细胞群经历反复的细胞分裂。体外实验，发生0到8个分裂，而生发中心的多轮增殖可导致更高的（30+）分裂。

Dowling等人观察到B细胞在G1和S/G2/M阶段花费的时间变异性很大。（Dowling, M. R., Kan, A., Heinzel, S., Zhou, J. H., Marchingo, J. M., Wellard, C. J., et al. (2014). Stretched cell cycle model for proliferating lymphocytes. Proceed. Natl. Acad. Sci. 111, 6377–6382. doi: 10.1073/pnas.1322420111 ）。

已有的研究显示，Cdk2的变化及其与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（p27Kip1）和CyclinE的相互作用，是细胞周期中细胞间变异性的最可能来源。

Cell 155, 369–383, October 10, 2013

细胞死亡

体内的稳态，需要B细胞增殖和死亡处于平衡。细胞凋亡不足会导致自身免疫和恶性肿瘤，而过度凋亡会导致免疫缺陷。

数学模型已被广泛用于阐明细胞凋亡时间的变化。凋亡时间在最近分裂的细胞中是相关的，但由于内在基因表达噪声，姊妹细胞之间的相关性在细胞分裂后迅速丧失（t1 / 2 = 1.5小时），B细胞凋亡时间也具有相似的瞬态相关性。

Procaspase 8及其负调节因子BAR是细胞间凋亡决策中细胞间差异的关键决定因素。

PLoS Comput. Biol. 9:e1002901. doi: 10.1371/ journal.pcbi.1002901

细胞分化

活化的B细胞分化为短寿命的浆母细胞或长寿命的浆细胞，两者都是抗体分泌细胞（ASC）。ASC即使在体外，活化后分化时间也存在相当大的细胞间差异。

单细胞RNAseq数据表明，在B细胞激活的早期阶段存在分叉，使一部分细胞定向ASC，这个过程IRF4是核心调控分子。

Nat Rev Immunol. 2021 Apr;21(4):209-220

NF-κB

NF-κB是一种二聚体转录因子，首先在B细胞中发现，后来发现几乎无处不在。NF-κB在B细胞发育，存活和功能中的重要作用已被广泛研究。

Guldenpfennig C, Teixeiro E and Daniels M (2023) NF-kB’s contribution to B cell fate decisions. Front. Immunol. 14:1214095. doi: 10.3389/fimmu.2023.1214095

在B细胞中，NF-kB的激活最初是在寻找调节免疫球蛋白基因重组的转录因子时被发现的。传统的，NF-kB以其非活性形式隔离在细胞质中与抑制IkB蛋白的复合物中。

NFkB信号通路有两种途径，即典型通路和非典型通路。这些基因包含了NFkB家族成员的独特成员，他们的信号是通过特定受体近端信号的激活而启动的，从而刺激其靶标NFkB复合物，并易位到细胞核来调节基因转录。在B细胞中，该典型途径被B细胞抗原受体（BCR）、TNFa、IL-1、脂多糖（LPS）等途径所激活。它涉及到IkB激酶a和b（IKKa和IKKb）对IkB蛋白的磷酸化和降解。这释放并激活由与REL-A（p65）或REL-B相关的p50（NFkB1）组成的NF-kB异源二聚体，这些二聚体易位到细胞核并调节靶基因的表达。当B细胞激活因子（BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）或CD40配体与BAFF受体（BAFF-R）、B细胞成熟抗原（BCMA）、跨膜激活剂和钙调节亲环素配体相互作用蛋白（TACI）等受体结合，激活IKKa时，非典型途径被激活。这导致了p100的C末端锚定蛋白结构域的磷酸化和蛋白水解过程，并导致p52（NFkB2）-REL-B异源二聚体的释放来激活基因表达。

后记

每个B细胞在增殖，凋亡和分化之间面临命运的选择，决定着免疫应答能力、自身免疫性疾病发生、免疫缺陷发生等。细胞命运决定的分子还有很多…

参考资料

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来源：ImmunoEra

审校：咏彤

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