Cell重磅综述：衰老标志物又添新成员，真是让人老得猝不及防…

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自2013年《Cell》杂志发表第一版“衰老特征“以来，相关主题的新文章已经有近300,000篇被发表出来。到今年刚好已经十年了，在衰老标志物领域又有哪些新发现呢？

来自西班牙癌症网络生物医学研究中心的科学家及其合作者在《Cell》发表了题为“Hallmarks of aging: An expanding universe”的综述，总结了12个衰老特征。

— 论文首页截图 —

科学家们是如何判断哪些特征属于衰老特征呢？简言之，他们遵循了“三步走“的策略。

首先，需要确定这种特征是否有与年龄相关的表现。然后，需要通过实验来增强这种特征，看是否会加速衰老。最后，对这种特征进行治疗干预，看有没有可能减缓、停止或逆转衰老。

目前研究出的衰老特征包括：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白质平衡丧失、巨自噬功能丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和微生态失调。

与2013年的版本相比，新增了巨自噬功能丧失、慢性炎症和微生态失调。

这12个特征之间不仅存在相互关联，它们也与其他健康特征相关联，比如空间区室化（spatial compartmentalization）、体内平衡的维持，以及对压力的充分反应。

将12种衰老特征分为三类：基本、对抗、综合

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来源：López-Otín, C., et al, 2023

接下来，小编将从微观层面到宏观层面一一解读这些衰老特征，并稍微侧重新增的特征。
内源性或外源性化合物可能会导致各种DNA损伤，从而引起正常的或病理性的衰老。
健康的机体可以通过多种机制对DNA的这种损伤进行修复。然而，这些机制会随着年龄的增长而渐渐失效。
过度的DNA损伤、有效DNA修复的缺乏、核结构的改变以及端粒的磨损，都在为衰老过程推波助澜。
DNA或组蛋白的乙酰化和甲基化改变，以及染色质相关蛋白或非编码RNA（ncRNA）的水平或活性变化，诱导了一系列推动衰老过程的表观遗传学变化。

基因组不稳定、端粒损耗和表观遗传学改变导致细胞完整性丧失

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来源：López-Otín, C., et al, 2023

年轻的平衡状态被打破时，其背后是蛋白稳态和巨自噬的丧失。

“巨自噬“（macroautophagy）是将细胞质物质隔离在双膜囊泡（自噬体）中，随后与溶酶体融合，消化囊泡的内容物。

巨自噬不仅参与蛋白质稳态的维持，还影响着非蛋白质大分子（例如异位胞质DNA、脂质囊泡和糖原）和整个细胞器（例如功能失调的线粒体），而且还涉及入侵病原体的清除（“xenophagy”）。

简言之，巨自噬一方面降解大分子来维持蛋白质合成和能量产生，另一方面清除外来的病原体或不需要的细胞内物质，维持机体的内部稳态。

巨自噬功能的下降可造成细胞器的更新减少，这证明了将巨自噬功能作为衰老新标志物的合理性。此外，参与自噬过程的基因和蛋白质也参与降解过程。

在蛋白稳态失衡和巨自噬丧失的状态下，与衰老相关的各种变化引起了废物的累积。同时，各种机制进一步影响废物的清除。

蛋白质稳态失衡及恢复策略

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来源：López-Otín, C., et al, 2023

营养感测网络（nutrient-sensing network）活性的降低除了衰老过程中的代谢调节之外，还会影响其他的许多过程，包括对各种应激源的抵抗、修复机制的激活、自噬刺激、炎症控制。

代谢改变及恢复策略

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来源：López-Otín, C., et al, 2023

细胞衰老（cellular senescence）通常会促进损伤后的组织修复，并针对致癌损伤对生物体产生保护作用。

这种保护作用的产生分为两个步骤。首先建立衰老状态，然后募集免疫细胞来消除衰老细胞，从而促进组织修复。如果这两个步骤中有一个失败，那么生物体就容易发展出疾病。

组织修复需要通过分泌细胞因子、生长因子和细胞外基质（ECM）调节剂来改善微环境，其中的部分细胞因子与衰老相关的分泌反应有关，适宜的微环境有利于不同组织区室细胞的去分化和可塑性。

如果组织修复所需的细胞可塑性（cellular plasticity）丧失，那么后果就是干细胞耗竭。   

细胞衰老与干细胞耗竭

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来源：López-Otín, C., et al, 2023

细胞间通讯可以理解为一个桥梁，它将细胞内在特征与元细胞（meta-cellular）特征相连接。

元细胞特征包括慢性炎症，以及人类基因组和微生物组之间串扰的改变，它们最终都会导致微生态失调。

人类肠道微生物群在衰老过程中会发生显著变化，导致其生态多样性整体下降。微生态失调会促成许多与衰老相关的病理状况。对肠道微生物群的组成进行干预可以促进健康的衰老。

超细胞（supracellular）功能紊乱及抗炎措施

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来源：López-Otín, C., et al, 2023

以上所述的所有12个衰老特征在功能上是相互关联的。衰老的决定因素也与八个健康特征相互关联，它们共同形成一个多维的相互作用矩阵，共同揭示衰老过程的重要特征。

衰老特征的相互依赖性告诉我们，某个特征的加重或减弱通常也会影响其他特征。这也强调了衰老是一个复杂的过程，必须作为一个整体来研究。

而且，未来在探索衰老过程以及开发新的抗衰老药物时，需要将每一个特征视为切入点，全面地考虑它们之间的相互关系。

将衰老特征和健康特征进行整合

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来源：López-Otín, C., et al, 2023

衰老本身也许还不是药物开发的公认靶标。因此，目前在抗衰老干预措施的初期临床试验中，应该评估的是预防或缓解与年龄相关病理的疗效，而不是衰老本身。

随着我们对衰老特征的理解不断完善，用于制定有效干预措施的框架也不断改进，人类距离延长健康寿命的愿望也会越来越近。

参考资料

[1].  López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243–278. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001

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作者：摩西、古古古

审校：南风

编辑：南风

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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