再生医学新选择：外泌体将有可能完全替代间充质干细胞

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外泌体是细胞内部的胞内体与细胞膜融合释放到细胞外的膜性囊泡，是细胞与细胞之间进行交流的工具，是间充质干细胞分泌的重要组成部分。

外泌体治疗的优势：在再生医学领域，外泌体治疗相比于干细胞直接治疗更具有优势，体现在外泌体的应用能够使转移过程更加安全；间充质干细胞来源外泌体在安全性、作用剂量、作用效果方面优于传统药物。

间充质干细胞已经在免疫调控和组织修复领域发挥了重要作用。早期研究中多将间充质干细胞的治疗功能归结于间充质干细胞的分化和直接接触，然而目前发现该理论存在缺陷。

近期研究发现间充质干细胞的分泌功能在组织再生和修复过程中有重要作用。间充质干细胞分泌的物质包括细胞因子、生长因子、microRNAs、蛋白酶和胞外囊泡等。

囊泡成分中有一类称为外泌体，能够通过转移信息至损伤细胞或组织参与组织再生，并且保持与间充质干细胞相同的生物活性，在细胞交流间起重要作用。

间充质干细胞来源外泌体

外泌体是一类特殊的胞外囊泡，其直径为40-150nm，密度为1.09-1.18g/mL。近年来外泌体的研究呈爆炸性增长。

越来越多的证据显示间充质干细胞相比其他细胞能够产生大量的外泌体，其干细胞的再生特性能够通过外泌体进行调控。

外泌体能够通过吞噬、胞膜融合、受体接触等方式被其他细胞内化，从而将其内容物释放进细胞质内。

外泌体的再生潜能被一系列机制所调控，例如，人脐带来源间充质干细胞受干扰素y的炎性环境影响能够减弱其对抗急性缺血性肾损伤的能力。间充质干细胞能够加工产生含有相关信息mRNA的外泌体，从而远距离运输，产生作用于靶细胞的能力。

间充质干细胞来源外泌体在疾病组织修复方面的应用

间充质干细胞来源外泌体作用的靶器官和组织

保护和营养神经组织

在过去的几十年，很多研究已经证实间充质干细胞分泌物质的神经保护和神经营养效果。实际上，间充质干细胞培养液含有大量的神经营养因子。

几项研究报道了间充质干细胞在神经损伤模型中的作用，这些作用包括炎性环境调控、再生靶点的血管化、增加髓鞘厚度、加快纤维再生和改善纤维组织。

间充质干细胞分泌物质作为神经修复的关键调控角色最近被报道，神经干细胞和间充质干细胞均能分泌许多生长因子，且将这些细胞类型在体外共同孵育能够产生叠加的有利效果。

血管再生的调控

研究证实间充质干细胞分泌物在血管再生中发挥关键作用。例如，不同来源(脂肪组织、羊水、骨髓组织、脐静脉血)的间充质干细胞能够引起内皮细胞的增殖和迁移，促进管腔形成，降低体外内皮细胞的凋亡。

间充质干细胞在血管增生领域的角色对于大部分血管增生不足的临床疾病，例如动脉粥样硬化、创伤愈合失调有着重要作用。

在很多实验中，间充质干细胞已经成功应用于脑卒中、心肌梗死、神经源性膀胱疾病、外周动脉病、应激性尿失禁等动物模型。

在间充质干细胞来源外泌体中，许多血管生成刺激因子和抑制因子已经被鉴定出来。

最近，对炎性因子刺激的间充质干细胞来源外泌体进行组学分析，鉴定出具有抗血管增生性质的基质金属蛋白酶抑制蛋白。

间充质干细胞来源外泌体中存在的许多因子能够维持平衡促进血管再生，例如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、血小板来源生长因子、白细胞介素6、白细胞介素8。

内脏疾病组织修复

研究已经证实间充质干细胞来源外泌体对肾脏疾病有保护效果。在肾缺血再灌注损伤疾病模型中，注射间充质干细胞来源外泌体能够通过降低凋亡水平和促进肾小管内皮细胞增殖从而保护急性肾损伤，改善肾脏功能；用RNase处理外泌体后，该保护效果消失。

结果说明外泌体能够保护肾小管细胞转运效应mRNA和miRNA至受体细胞。在一项肾脏切除模型中，将间充质干细胞来源外泌体与间充质干细胞进行了比较，发现间充质干细胞来源外泌体与间充质干细胞类似，能够降低纤维化，消除管型化。以上研究说明间充质干细胞来源外泌体可能复制了间充质干细胞的功能。

伤口愈合和组织修复

间充质干细胞在损伤处的组织修复功能已经被证实，从疾病模型得到的数据显示间充质干细胞的自分泌和旁分泌在伤口愈合过程中扮演了比直接作用更关键的角色。

最近有报道包含外泌体在内的脐带间充质干细胞条件培养基处理大鼠干眼损伤，能够改善内皮细胞代谢，并且降低巨噬细胞炎性蛋白和肿瘤坏死因子amRNA的表达水平。

炎症、化学烧伤和角膜感染导致白细胞渗透进角膜，这能够通过释放炎症因子引起角膜新的感染。

多项研究显示间充质干细胞条件培养基中外泌体的存在对于损伤器官组织的再生有重要作用。

间充质干细胞来源外泌体具有抗纤维化和增殖效果，从而能够减少瘢痕的形成。

研究显示间充质干细胞来源外泌体能够促进体外水平的肌细胞生成及血管再生。他们发现在心脏毒素造成的肌肉损伤模型中。

骨骼及软骨的再生

在再生医学领域，运用间充质干细胞进行骨组织再生及修复研究具有广阔前景。

研究发现，在骨折疾病模型愈合过程中间充质干细胞来源外泌体的治疗效果，发现间充质干细胞来源外泌体能够促进骨折愈合；生物信息学分析进一步明确PI3K/AKT信号通路是人诱导多能干细胞外泌体促进骨髓间充质干细胞成骨分化的主要通路；研究显示人胚胎干细胞来源外泌体对于软骨损伤具有治疗效果。

该研究在制备软骨缺损大鼠模型之后，关节内注射间充质干细胞来源外泌体，每周1次，连续注射12周，对侧注射生理盐水，最终在实验组形成软骨修复，而对照组只有纤维组织修复。该研究的缺陷是不能排除注射入观察组关节内的外泌体有可能随着血液的流动进入另外一侧，从而造成干扰。

总之，间充质干细胞在免疫调控和组织修复方面发挥巨大的治疗作用。目前许多研究开始着眼于间充质干细胞的生物活性分子，包括细胞因子、生长因子、microRNAs、蛋白酶体和外泌体等。外泌体将会逐渐被应用于临床及进一步的转化医学中，其相对于间充质干细胞更有显著的优势，将有可能完全替代间充质干细胞。

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来源：干细胞与外泌体

审校：咏彤

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