点击上方卡片，关注“细胞王国”
导语 / Introduction
随着人类寿命的延长和老龄化人口的增加，抗衰老研究成为了医学领域的一个重要课题，众多科技圈大佬 如Facebook创始人马克·扎克伯格、比尔盖茨、谷歌创始人拉里·佩奇等纷纷向抗衰老领域投入巨资，最震撼的莫过于2022年初，抗衰老研究机构Altos Labs获30亿美元（约合人民币220亿元）天使轮融资，Altos Labs背后的豪华资金支持者，包括前世界首富杰夫·贝佐斯，以及俄罗斯顶级富豪尤里·米尔纳等，在巨大资金的支持下，抗衰老产业进入了爆炸式发展时期。
数据来源：Zion Market Research、Euromonitor 目前全球正面临着 老龄化加速 的挑战，据世界卫生组织发布的数据显示，2020年，全球60岁以上人口数量已超过5岁以下儿童人数，到2030年全球60岁以上人口将达到14亿，每6人中就有1位60岁以上老人，到2050年，全球60岁以上人口将翻一番，增至21亿。 衰老被认为是引发所有慢性疾病的最大风险因素 ，包括心血管疾病、神经系统疾病、癌症等。人类的衰老是一个复杂的生理过程，随着年龄的增长，人体生理功能发生特征性改变，其中免疫系统是最重要的变化之一，受到越来越多专家学者的关注。 免疫系统保护宿主抵抗病原体，通过清除死亡细胞维持体内平衡，以及调节愈合过程。 自然杀伤细胞（NK）是一种先天免疫细胞 ，无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，是 人体免疫系统的重要组成部分 。近年来NK细胞被确认为衰老细胞免疫监视的主要参与者，能迅识别和清除衰老、凋亡细胞，改善和维护机体内环境稳定，同时越来越多的动物及临床数据证实NK细胞免疫疗法在抗衰老领域应用潜力巨大。 Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan 2016年《Nature》：以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30% Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial 2022年《Frontiers in Immunology》：自体NK细胞输注能显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制衰老相关分泌表型因子（SASP） Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs 2022年《Biochemistry and Biophysics Reports》：经扩增培养的自体NK细胞，除了表现出很强的杀肿瘤细胞和清除衰老细胞的能力，而且在回输后能降低血液中PBMC的衰老标记物
NK细胞表面表达多种激活性受体和抑制性受体 ，通过与相应的配体结合后共同调控NK细胞功能，发挥高效识别和杀伤体内异常细胞（如衰老细胞、肿瘤细胞、病毒感染细胞等）的同时保护正常细胞免攻击，对维护机体内环境稳定起到了着重要作用。 在NK细胞杀伤异常细胞的过程中，激活性受体发挥了关键性作用，NKG2D是c型凝集素超家族中的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，以同二聚体的形式表达在人的所有NK细胞上，是最关键的激活性受体之一， NK细胞通过NKG2D受体与靶细胞上表达的NKG2D配体（NKG2DL）相结合，触发NK细胞激活信号，从而杀伤靶细胞。NKG2DL在正常细胞中几乎不表达或较少表达，但在衰老细胞、感染细胞、肿瘤细胞等异常细胞中高表达，因此NK细胞可以通过激活性NKG2D受体精确识别NKG2DL（MICA、ULBP2）靶向杀伤衰老细胞，发挥抗衰老作用。然而，一些衰老细胞通过表达抑制性配体（HLA-E）与NK细胞上抑制性NKG2A受体相结合，从而逃避NK细胞的杀伤，衰老细胞的免疫逃避导致它们在组织中长期积累，不断分泌多种促炎因子，破坏组织功能，重塑组织结构以及影响临近细胞，进而驱动衰老和各种慢性疾病的发生。因此“高质量”NK——高表达激活型受体NKG2D同时低表达抑制性受体NKG2A的NK细胞或是治疗抗衰的关键。 近日，川大团队发布了靶向NKG2DL的NKG2D-CAR T 细胞在小鼠及非人灵长类体内，展示出高效的衰老细胞清除效果的成果， NK作为免疫系统的核心部分，是体内衰老细胞清除的主力军 ，通过回输高质量NK细胞或拥有延缓衰老的潜能，此外，将NKG2DL作为抗衰细胞疗法的靶点同样也适用CAR-NK细胞疗法，相较于CAR-T细胞疗法，NK细胞疗法引发移植物抗宿主病（GvHD）和细胞因子释放综合征（CRS）的概率极低，具有更高的安全性。NKGen Biotech也于近期宣布其开发用于治疗阿尔兹海默症（AD）的SNK01 NK细胞疗法IND申请已获美国FDA批准，大脑内的衰老细胞会加速神经细胞损失、促进炎症和记忆障碍，NK在体内衰老细胞的杀伤中发挥着不可替代的作用，以清除衰老细胞为切除点有望为AD等神经退行性疾病的治疗带来新希望。 NK细胞来源广泛，包括外周血、脐血、NK细胞系以及多能干细胞 。扩大NK过继免疫疗法应用的主要障碍是稳定和均一的NK来源。研究发现随着年龄的增长，体内的NK细胞数量在增加，但其细胞因子分泌和细胞毒性在降低，年龄相关的 NK细胞功能障碍会增加感染、恶性肿瘤、炎症性疾病等疾病的发生。对于老年群体，健康年轻供体的异体NK显然是更优选择。 外周血和脐血NK扩增产生的细胞仅能满足单个患者有限的几次剂量，耗时且价格昂贵；NK 系基因不稳定，需要在输注之前辐照，辐照后的细胞仅能存活 48 h，不能达到长期的治疗效果，所以目前亟需寻找新的NK来源。诱导多能干细胞（iPSC）技术作为全球生命科技领域最顶尖的新兴技术之一，自问世以来便成为国际干细胞界的研究焦点，基于iPSC强大的自我更新能力和人体三胚层细胞分化潜能，iPSC来源NK具有批次产量大、质量稳定均一、较好的扩增力、耐冻存复苏等优势，iPSC还易进行基因工程化改造，进而获得药效增强以及更低免疫原性的iNK细胞药物。 此外，iNK细胞表面不仅激活性受体高表达，与PBNK相比，抑制性受体NKG2A、KIR低表达，总的来看iNK细胞表现出更高的活性，或是最适合用于抗衰治疗的NK细胞。 来源：Blood. 2020 Feb 6;135(6):399-410. 虽然目前在 全球范围内已有多家企业布局iNK细胞疗法，但仍处于相对新兴的早期研发阶段 。在今年国外iPSC龙头Fate与Century皆出师不利、砍线裁员停合作的大背景下，国内企业仍顶住压力取得了重大进展，中盛溯源与启函生物双双挺进临床，标志着我国iPSC衍生的NK细胞疗法已经推进到全球领先阶段。究其根本，在国际范围成为“并驾齐驱”的行业先锋源自研发功底的厚积薄发，今年4月一举拿下“国内首个获批iNK”头衔的中盛溯源，就是由iPSC技术国际首创人之一俞君英博士领衔创立的。 有了技术的积累、进展的领先，接下来的每一步都只能靠自己摸索、创新。在进度与国际接轨的前提下，企业不仅要脚踏实地，打好现有的产品技术基础，更要仰望星空，思考未来的竞争格局，打造独特优势。通过整理的表格我们不难发现，目前在研的iNK产品仍保留着做“T细胞”的思路，试图在肿瘤适应症领域分一杯羹。这不会出错，但也难免日后不会陷入同适应症下的效价之争。而如果思路打开，结合iNK本身的独特优势，顺势而为，或可像司美格鲁肽一样，打开一个新颖且潜力巨大的抗衰老药物新赛道。 iPSC来源iNK凭借其批次产量大、质量稳定均一、高免疫活性等优势在抗衰老治疗中展现出了巨大的潜力，虽然仍需要更多的科学研究和临床试验来验证其疗效和安全性，但相信随着行业的发展和技术的不断成熟，这些问题会逐一得到解决，让我们共同期待这一创新技术能够为人类的健康和长寿带来更多希望。
https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health Sci Transl Med. 2023 Aug 16;15(709):eadd1951. Cells. 2022 Mar 17;11(6):1017. Cells. 2020 Mar 10;9(3):671. Blood. 2020 Feb 6;135(6):399-410. 自然杀伤细胞活化性受体及其配体的研究进展[J]. 国际免疫学杂志,2015,38(4):352-357. 脐带血单个核细胞诱导多能干细胞来源自然杀伤细胞的生物学特性[J].中华细胞与干细胞杂志:电子版, 2021, 11(6):8. 来源：医麦客
审校：倩倩
声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。
登陆知识星球，获取独家资讯