万字综述：延寿防病！干细胞在抗衰老和临床应用中的前景

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导语 / Introduction

衰老是当今的热门话题，虽然目前已经找到一些可以部分延缓衰老的方法，如加强运动、限制饮食以及一些药物，但这些只能减缓衰老的进程，并不能从根本上延缓甚至逆转衰老。

干细胞疗法有望成为未来缓解或治愈衰老相关疾病的潜在有效方法。间充质干细胞（MSC）由于其自我复制和多向分化、旁分泌作用和免疫调节作用的潜力，是治疗各种疾病中最广泛使用的细胞类型。间充质干细胞的一些生物学特性可以很好地针对衰老的病理特征。因此，基于间充质干细胞的治疗也是对抗衰老相关疾病的一种有前景的策略。

本文回顾了近年来间充质干细胞治疗在衰老相关疾病研究中的进展以及临床应用中遇到的挑战，为未来间充质干细胞有效对抗衰老的广阔应用前景提供进一步的见解和参考。

本文特指间充质干细胞

衰老概述

衰老随着年龄的增长而发生，这可能是由多种因素引起的，例如端粒缩短、DNA损伤、线粒体功能障碍、表观遗传变化和氧化应激。所有这些都是相互关联的，最终导致衰老。

现已证明，衰老往往伴随着细胞衰老，这是衰老的关键机制。

图示：衰老往往伴随着细胞衰老，细胞衰老是由端粒缩短、DNA损伤、线粒体功能障碍、表观遗传变化和氧化应激等多种因素引起的。而衰老会导致与年龄相关的疾病的发生

来源：参考资料[1]

越来越多的证据表明细胞内活性氧（ROS）可以引发细胞衰老，细胞衰老是由应激损伤和某些生理过程引发的细胞状态，其特征是细胞周期停滞、大分子修饰、分泌表型和新陈代谢失调。

随着衰老过程中衰老细胞数量的增加，它可以通过SASP促进一些炎症。SASP是所有衰老细胞的一个显着特征，它可以引发慢性炎症，造成促衰老后果，例如动脉粥样硬化、神经退行性变和心肌纤维化。这类疾病与其他衰老相关疾病有一定的区别和联系。

其他与衰老相关的疾病也可能是由炎症引起的，但除了炎症之外，还包括其他因素。例如，除了炎症因素外，骨密度降低和骨脆性增加也是骨质疏松的主要因素。此外，还有一些与衰老相关的疾病是由突变或药物引起的。

代谢失调与衰老密切相关，研究人员已经验证了七种与年龄相关的代谢物，如NAD、AKG、色氨酸、蛋氨酸、亚精胺、甘油三酯和胆固醇。代谢失调会引起代谢应激，代谢应激可以通过代谢信号传导，通过多种信号通路，最终导致衰老。

细胞衰老可由多种因素引起。细胞衰老的类型包括癌基因诱导的衰老、复制性衰老、氧化应激诱导的衰老、治疗诱导的衰老。癌基因诱导的衰老可由多种癌基因引起，且与端粒功能障碍有关。复制衰老被定义为增殖潜力的耗尽和不可逆的生长停滞。它主要与DNA复制过程中端粒缩短有关。当端粒缩短至海弗利克极限时，就会触发不可逆的细胞周期停滞。氧化应激诱导的衰老表现为细胞代谢的氧化产物或氧化剂引起的细胞衰老。衰老相关的氧化损伤在体内不断累积，超过了机体的清除能力。这些积累的活性氧会加重与衰老相关的 DNA 损伤并加速细胞衰老。治疗诱导衰老是指抗癌药物可以诱导癌细胞衰老。

综上所述，衰老细胞对身体影响很大，加速衰老的进程。一方面，衰老细胞的分化能力会降低。例如，衰老的成肌细胞分化为定型细胞的能力减弱，导致肌肉质量和功能丧失，从而降低老年人的生活质量。另一方面，衰老细胞会释放一些因子，促进机体衰老。例如，在2021年的一篇报道中，随着衰老的开始，免疫细胞的促炎和衰老亚型，包括巨噬细胞和中性粒细胞，积累并释放颗粒钙凯恩（GCA），从而促进骨衰老。

从微观上看，干细胞耗竭是衰老出现的根本原因。干细胞根据发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞，根据干细胞的发育潜力又分为三类：全能干细胞（TSC）、多能干细胞和单能干细胞。有趣的是，延迟细胞衰老或增加干细胞的数量可能会大大延迟衰老。

在这方面，干细胞细胞疗法已被提议用于治疗衰老。其中，间充质干细胞作为一种多能基质细胞，具有无限增殖、分化、迁移、归巢和免疫调节等特性。而间充质干细胞可以来源于多种组织，包括骨髓、骨骼、脐带、脂肪组织。

MSCs治疗抗衰老

及衰老相关疾病

间充质干细胞是多能细胞，在体外和体内均可产生间充质和非间充质组织，具有自我更新和多向分化能力等特性。众所周知，间充质干细胞可以从不同的组织和器官中获得。此外，间充质干细胞应至少满足三个标准：贴壁生长、细胞表面表达的某些特定抗原以及分化为脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞的能力。

许多研究报道间充质干细胞可以延缓衰老并治疗衰老相关疾病。此外，还比较了不同年龄供体和不同传代间充质干细胞的治疗效果；下面的内容将详细介绍它们。

间充质干细胞对皮肤、毛发

生长和延长寿命的治疗作用

脱发、白发是衰老的直接表现。目前，脱发可以通过药物和手术治疗。然而，这些方法面临着许多挑战；药物治疗效果不是很好，而且有副作用。对于手术治疗，其效果与不同的手术技巧有关，同一患者的手术治疗次数不能超过3次。因此，需要开发更有效的脱发治疗方法。根据文献查阅，脱发与毛囊退化有关，毛囊干细胞（HFSCs）可以促进毛囊再生和毛发生长。

头发的生长周期包括生长期、衰退期和休止期，衰老的HFSC会增加毛囊的休止期并缩短生长期。活化T细胞胞质核因子1（NFATc1）在破骨细胞分化中发挥重要作用[ 104 ]。NFATc1 的积累被证明会延长静止期，最终导致脱发。然而，令人惊讶的是，NFATc1抑制剂被证明可以重新激活衰老的HFSC并促进毛发生长。因此，Nfatc1可以协调HFSC恢复其卓越的毛发再生功能。

间充质干细胞还在毛发再生中发挥作用，这取决于其迁移、归巢和分化的能力。此外，间充质干细胞具有旁分泌作用，可以释放营养因子，包括细胞因子和各种生长因子，在毛发再生和修复中发挥重要作用。骨髓间充质干细胞（BMSCs）已被证明可以促进HFSCs增殖，导致毛囊从静止期过渡到生长期，从而促进毛囊再生和毛发生长。

毛囊真皮乳头细胞是毛囊的关键组成部分。人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）已被证明具有保护毛囊真皮乳头细胞治疗脱发的能力。其他的，如牙齿来源的MSC、毛囊来源的 MSC和羊水来源的MSC，也可以以类似的方式加速头发再生。这些都表明各类MSCs对脱发有治疗作用。

皮肤状态的变化也是衰老的直观表现之一。皮肤由三个主要层组成，包括表皮、真皮和皮下组织。一些研究表明，皮肤衰老与胶原蛋白流失、氧化活性增加和基质金属蛋白酶增加有关。间充质干细胞可以分泌皮肤再生所需的因子，增加胶原合成，抑制机械金属蛋白酶的表达，在皮肤再生中具有良好的应用前景。

此外，研究表明年轻的BMSCs具有再生衰老大鼠皮肤的潜力，这主要是利用BMSCs的抗氧化特性来改善大鼠衰老皮肤的氧化应激，促进衰老皮肤的再生。另外，紫外线辐射也是皮肤衰老的关键因素之一，容易损伤皮肤真皮层，破坏纤维组织，称为光老化。间充质干细胞可以通过增加细胞增殖和新血管形成来促进皮肤再生，能够产生胶原蛋白和弹性蛋白纤维并抑制金属蛋白酶的激活，此外还可以通过组织结构再生来防止紫外线辐射引起的衰老。

而且，科学家们进行了大量的实验来证明间充质干细胞具有延长寿命的作用。例如，李军等人尝试将胎鼠间充质干细胞移植到衰老小鼠体内，根据小鼠的形态、精神状态、活动情况以及心脏、脾脏、肾、肺、结肠、皮肤等组织的变化，证明胎鼠间充质干细胞具有抗衰老作用。衰老效应，这可能是通过分化来替代某些细胞，也可能是通过改善血液供应途径或干细胞分泌的细胞因子来实现。

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种神经退行性疾病；已证明人类脂肪组织源性干细胞（ASC）可以延长肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠的寿命。研究发现脂肪间充质干细胞（ADSCs）治疗可促进线粒体自噬改善衰老特征，并首次证明同种异体干细胞治疗可通过线粒体质量控制改善衰老相关体征和表型。这些表明干细胞在衰老相关疾病中的重要性。

干细胞也被证明在临床治疗中有效。经证实，反复静脉注射自体ADSC可改善ALS患者的症状，且无任何不良反应。哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）是一种罕见且致命的儿童加速衰老遗传性疾病，在早期就表现出衰老症状，导致生长缓慢、脱发和声音变高。据报道，一例 HGPS 患者在接受含有 MSC 的脂肪 SVF 异体半相合移植后，体重和身高显着增长，IGF-1 增加约 50%，这可能会延长 HGPS 患者的寿命。

衰老是指随着年龄的增长，身体的机能逐渐退化。与衰老类似，衰弱是相互作用的生理系统多层次退化的结果，其特点是生理储备下降和对压力的抵抗力下降，涉及神经肌肉系统、新陈代谢和免疫系统的生理变化。这些变化增加了老年人残疾、谵妄、跌倒甚至死亡的风险。衰弱是加速衰老的主要表型，描述老年人多器官功能障碍或多种疾病，以及对其他疾病的易感性增加。虚弱的主要临床特征是肌肉质量减少、厌食、体重减轻和能量消耗减少。慢性炎症反应可加速衰弱综合征的发生和发展。IL-6、CRP、TNFα、CXCL-10为炎症因子；身体虚弱时，该水平会升高。因此，它们可以作为与衰弱综合征相关的炎症标志物。

有一项随机双盲研究，将同种异体人类间充质干细胞 (allo-hMSC) 移植到体弱患者体内，与安慰剂进行比较。几个月后，发现包括体能测量和验证标记在内的两项虚弱综合症测量有所改善。而且，allo-hMSCs已被证明可以减轻衰弱、改善心血管功能、减轻炎症、延长寿命、提高衰弱患者的生活质量，并证实静脉注射allo - hMSCs具有很大的安全性。为体弱老年人的治疗提供支持。这些研究表明MSCs在延缓衰老方面具有巨大潜力，年轻的MSCs似乎比衰老的MSCs具有更好的治疗效果。

间充质干细胞对骨

质疏松症的治疗作用

我们都知道，随着年龄的增长，骨质疏松症变得越来越普遍。骨质疏松症是一种与年龄相关的进行性全身性骨病，其特点是骨量低、骨脆性大。在骨质疏松症患者中，间充质干细胞分化成成骨细胞的能力降低，分化成脂肪细胞的能力增强，导致骨形成减少。特别是，大多数老年患者的发病率和死亡率显着增加。虽然有一些药物可以治疗骨质疏松症，但这些药物可能会产生不良反应，而且这些治疗方法并不是对所有患者都完全有效。因此，需要更有效的骨质疏松症治疗方法。

众所周知，间充质干细胞不仅具有分化为脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞的能力，而且还能分泌参与骨修复的因子。因此，间充质干细胞可以作为年龄相关性骨质疏松症的替代疗法。间充质干细胞移植治疗骨质疏松症有两种方法，包括全身移植和局部移植。这两种方法都有一定的缺点，局部移植会导致细胞存活率低，而全身移植会导致细胞在肺部或炎症区域积聚。为了解决这些缺陷，可以对移植的间充质干细胞进行基因改造，以提高骨质疏松症的治疗效果，例如激活细胞因子和转录因子。

目前，大量研究已经证明了各种来源的间充质干细胞在治疗骨质疏松症中的潜在作用。hUC-MSCs已被证明在治疗骨质疏松症方面具有广阔的应用前景。将UC-MSCs加载到仿生人工骨支架材料中，然后将骨支架材料植入BALB/c裸鼠皮下。结果表明UC-MSCs能够有效诱导骨形成[ 147 , 152]。SAMP6小鼠是一种加速衰老小鼠模型，在早期阶段就出现骨质疏松症。一项研究表明，将正常同种异体小鼠 BMSC 局部注射到 SAMP6 小鼠体内，发现此类 MSC 可以增加骨小梁和骨重塑，缓解骨矿物质密度损失，预防骨质疏松 。据报道，BMSCs移植不仅可以缓解老年受体小鼠膝关节骨矿物质密度（BMD）的损失，而且可以增加小鼠的小梁网和BMD，证明BMSCs可以有效恢复骨结构和骨密度。衰老小鼠的骨密度。此外，这项研究表明，与对照组相比，移植BMSCs的老年小鼠的寿命更长，这反映了MSCs与衰老之间的联系。此外，Maf作为一种因子已被证明可以调节和促进MSCs的成骨分化。因此，Maf可能具有辅助MSC治疗骨质疏松症的能力。

此外，还有治疗骨质疏松症的临床研究。这是一项随机、开放标签的 I/IIa 期研究，由 20 名患有骨质疏松性椎体压缩骨折 (OVCF) 的受试者进行，这些受试者被随机分配到三组，以确认沃顿胶源性间充质疗法的可行性、安全性和有效性OVCF 中的干细胞 (WJ-MSC) 和特立帕肽。尽管研究过程中可能存在一些与MSC相关的并发症，如肺栓塞和肿瘤形成，但结果表明它们的联合治疗是耐受且可行的，有助于促进临床骨愈合。总的来说，这些临床研究表明间充质干细胞有望用于治疗衰老相关的骨质疏松症。

间充质干细胞对

心血管疾病的治疗作用

之前曾提到，衰老会导致心血管疾病的发生，如心肌梗塞（MI）、心力衰竭、动脉硬化等。据报道，将新生小鼠试验中获得的多能生殖干细胞（mGSC）移植到缺血性心力衰竭小鼠的心脏中，可以通过促进血管生成和延缓细胞衰老来改善心脏功能。已证明胚胎干细胞（ES）可在体外诱导分化为自发跳动的心肌细胞。基于这一特点，2020年，研究人员开发了一种在FGF4和细胞外基质条件下利用小鼠胚胎干细胞来源的胚状体生成与内脏器官非常相似的心脏类器官的方法，引起了人们的极大兴趣。用于治疗CVD。简而言之，ES 已被证明可以缓解心力衰竭模型并再生心血管系统。

MSCs是更有潜力的治疗细胞，有报道可以修复梗塞心肌，在葡萄糖消耗条件下预处理老化的MSCs已被证明可以改善MI后的心功能。此外，据观察，间充质干细胞修复衰老梗塞心肌的潜力随着年龄的增长而降低。自体Ad-MSCs被确定可以显着提高HDL、LDL和残留颗粒（RLP）胆固醇水平，在治疗动脉硬化方面安全有效。

为了进一步探讨干细胞治疗CVD的机制，Rosalinda Madonna等人。设计实验证明活性微载体（PAM）可释放血管内皮生长因子（VEGF）与脂肪组织间充质基质细胞（AT-MSCs）结合，发挥旁分泌作用，抑制细胞凋亡，减少纤维化，增加动脉生成，并改善心肌缩短，这可能具有治疗作用。

对已报告的 MSC 治疗急性心肌梗死 (AMI) 临床试验的分析表明，MSC 治疗与移植 10 ⁷ –10 ⁸ MSC的患者的左心室射血分数 (LVEF) 显着改善相关，左心室射血分数 (LVEF) 提高 2.62% ，效果维持长达24个月，未发现间充质干细胞治疗引起的不良事件。

此外，间充质干细胞作为心力衰竭的再生治疗被确定是安全有效的。由于MSCs的自我更新分化能力和免疫调节特性，MSCs移植显着改善了LVEF并降低了左心室收缩末期容积（LVESV）和左心室舒张末期容积（LVEDV）。在不同来源中，UC-MSCs的治疗效果似乎优于BM-MSCs，并且（1-10）×10 ⁸ 个细胞的注射剂量具有更好的治疗效果。

综上所述，间充质干细胞移植可以通过增加血管生成、减少纤维化、缩小梗塞面积、改善心肌缩短、发挥旁分泌作用等来改善多种心血管疾病，在改善衰老方面具有巨大潜力。

图示：衰老会导致心血管疾病，间充质干细胞有能力改善心血管疾病的治疗

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来源：参考资料[1]

间充质干细胞对神经

退行性疾病的治疗作用

衰老是神经退行性疾病的主要危险因素。并且由于SASP，炎症因子的分泌增加。炎症的增加与衰老和神经退行性疾病的发生有关。随着衰老的开始，PD和AD加重，这可能与神经干细胞（NSC）数量和活性的下降有关。NSCs可以产生新的神经元以改善CNS的功能。

在NSCs的研究中，发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + ）不仅可以维持健康的线粒体，还可以保护NSCs、肌肉干细胞（MuSCs）和黑素细胞干细胞（McSCs）免于衰老。烟酰胺核苷 (NR) 作为 NAD +前体被证明可以延缓 NSCs 和 McSCs 的衰老并延长小鼠的寿命。因此，补充NAD +有助于NSCs的作用。如上所述，海马体与学习和记忆有关。此外，海马神经元数量和成熟度的下降也与神经退行性疾病密切相关。

MSCs可以衍生出多巴胺能神经元等功能神经元，这使得MSCs在神经退行性疾病的治疗中具有更大的前景。此外，移植的间充质干细胞具有迁移和归巢的潜力，使间充质干细胞在特定部位发挥治疗作用。此外，间充质干细胞具有分泌一些抗炎、抗凋亡分子和营养因子的能力。MSC的所有特性都增加了神经保护作用，使其具有改善神经退行性疾病的功能。因此，间充质干细胞是治疗大脑退化的有效细胞疗法。

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图示：衰老是神经退行性疾病的主要危险因素。间充质干细胞具有迁移和归巢的能力，使其在衰老的大脑中发挥作用，通过衍生功能性神经元和旁分泌功能来治疗神经退行性疾病

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来源：参考资料[1]

基于这些研究，研究人员尝试将间充质干细胞应用于临床研究。金等人对 9名轻中度 AD 患者进行了 I 期临床试验，对所有 9 名患者进行了 3 次重复注射 MSC（间隔4周）。在表现出一定治疗效果的同时，发现患者出现了发热的不良症状。为了进一步研究这个课题，他们的团队继续进行研究，发现发烧症状是由于注射hUC-MSCs的AD患者脑脊液中促炎细胞因子水平升高所致。然而，MSCs移植后引起炎症的具体原因尚未明确指出，需要未来研究的突破和解决方案，以减轻MSCs移植后的发热和炎症，以提高MSCs治疗AD的效果。

此外，其他临床试验研究MSC对ALS和PD有一定的治疗作用。总之，两位独立评审员对 71 项神经退行性疾病细胞疗法临床试验进行了荟萃分析，评估了基于再生细胞的疗法治疗神经退行性疾病的安全性和有效性。大多数报告证明，基于再生细胞的疗法在患者中的应用是安全可行的，未来需要对不同的治疗策略和给药方案进行更广泛的研究。

间充质干细胞对卵巢

早衰（POF）的治疗作用

POF是一种常见的内分泌疾病，可导致女性不孕。POF的病因可能与遗传缺陷、自身免疫、化疗损伤等有关。然而，POF的发病机制仍不清楚。D-半乳糖可诱导POF模型，在衰老过程中，晚期糖基化终末产物和ROS增加，逐渐损害卵巢功能，导致POF。由此可见，衰老与 POF 相关，随着年龄的增长，大部分卵巢卵泡耗竭，卵巢功能受损，导致 POF。

目前常用的激素替代疗法无法恢复卵巢功能。然而，干细胞疗法为POF的治疗带来了希望。hUC-MSC 是一种易于获取的 MSC 类型，已被证明可以修复化疗引起的卵巢早衰。据报道，自交联透明质酸（HA）不仅可以延长 UC-MSC 在卵巢中的保留时间，还可以增强 UC-MSC 的分泌功能，从而通过激活 PI3K-AKT 通路来促进卵泡存活。这将对MSCs治疗卵巢疾病的临床应用有很大帮助。此外，人胚胎干细胞（HESC-MSCs）和BMSCs也被证明可以改善POF。这些报道表明间充质干细胞的治疗作用可能归因于免疫调节，增加抗炎因子的释放并抑制促炎因子的产生。

在一项研究中，首次记录了 UC-MSC 在胶原支架上的移植。患者被随机分为两组：一组接受UC-MSCs移植，另一组接受UC-MSCs联合胶原移植。将UC-MSCs或胶原/UC-MSCs注射到患者的卵巢中，每位患者在第一次移植后至少随访1年。结果表明，UC-MSCs部分改善了卵泡的活化和生长，胶原支架上的UC-MSCs有助于卵巢功能的长期恢复以及POF患者生育能力的提高。所有这些研究都证明了 MSC 在治疗 POF 中的良好效果。

间充质干细胞对

早衰性疾病的治疗作用

过早衰老疾病是一种罕见的以加速衰老为特征的人类疾病。其中一些是由编码 DNA 修复蛋白的基因突变引起的，例如维尔纳综合征 (WS)、布卢姆综合征和科凯恩综合征。其他则是由编码 A 型核纤层或核纤层加工酶的基因突变引起，例如 HGPS 和限制性皮肤病。WS 和 HGPS 是迄今为止研究最广泛的两种人类早衰症。这两种疾病近年来一直是衰老领域研究的热点，因为患者的临床特征与生理衰老相似，包括脱发、头发花白、生长迟缓、骨质疏松、白内障、听力损失、动脉粥样硬化、心血管疾病等, 和早期恶性肿瘤。

过早衰老的发病机制主要与基因组不稳定、端粒磨损、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、营养感知失调、干细胞衰竭、细胞衰老和细胞间通讯改变有关。首先，WS是一种由常染色体隐性突变引起的成人发病的早衰综合征，患者在二十多岁时就出现头发花白、脱发、皮肤萎缩、溃疡、生长迟缓等过早衰老症状。此外，WS患者的癌症发病率也较高，易患软组织肉瘤和骨肉瘤。最常见的死亡原因是癌症和心肌梗塞。事实证明，WS是一种干细胞功能障碍相关疾病，并且在MSC中观察到明显的衰老。

在一项研究中，对WS人类胚胎干细胞模型中的NRF2基因进行了重新编程，以获得具有增强的自我更新和抗应激能力的hMSCs。它们具有延缓细胞衰老、提高体内移植效率和再生能力，并具有较好的抗癌作用，这为治疗WS和其他早衰性疾病提供了良好的前景。其次，HGPS是由LMNA基因突变引起的，与正常衰老过程惊人相似，出生时无法诊断，但2岁后即可观察到突出症状。随着年龄的增长，患者皮肤萎缩，主要死亡原因是心血管疾病。寿命缩短和干细胞改变在早衰综合征的发病机制中发挥着重要作用。因此，需要及时更新衰老或功能失调的干细胞来保护患者。如前所述，移植MSC后，患者的体重和身高显着增加，患者的寿命可能更长。

综上所述，间充质干细胞在人类衰老疾病方面具有广阔的应用前景，未来还需要大量的研究来更好地治疗早衰疾病。

间充质干细胞对慢性

肾脏病（CKD）的治疗作用

CKD 主要由炎症、氧化应激和过早衰老引起，导致生活质量下降、健康状况不佳和过早死亡。因此，我们可以重点关注炎症和过早衰老来治疗CKD。药物和手术治疗虽然有一定效果，但无法再生和恢复组织功能，因此需要更好的治疗方法。MSCs的多能性和旁分泌机制使其在通过恢复组织损伤和抑制炎症来治疗CKD方面具有巨大优势。

糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，也是导致终末期慢性肾脏病的主要原因。一项研究表明，UC-MSCs 通过尾静脉注射到 STZ 诱导的 DN 大鼠体内。两周后，研究人员测量了血糖、肾功能以及肾脏和血液中的细胞因子。结果提示肾功能得到改善，并显示这些功能参数显着改善，促炎和促纤维化因子也显着减少，这可能与UC-MSCs对炎症和纤维化的抑制作用有关。骆驼沃顿胶间充质干细胞（CWJ-MSCs）被证明在治疗犬 CKD 模型方面具有巨大潜力。该研究是在超声引导下将CWJ-MSCs注射到5/6肾切除犬的肾脏中，结果显示血清尿素和肌酐水平显着降低，NGAL、KIM-1基因表达和VEGF、EGF基因表达增加，提示肾组织修复。研究表明WJ-MSCs在犬CKD模型中具有良好的疗效。

而且，由于同种异体间充质干细胞移植存在致敏风险，自体间充质干细胞移植似乎更有优势。首次在 30名2 型糖尿病肾病患者中进行同种异体 BMSC 的双盲、安慰剂对照试验，用于评估 MSC 输注的安全性，尽管该试验显示疗效较低，但在试验期间没有发现与输注相关的不良事件。60周研究。另一项单臂研究对7名不同病因引起的CKD患者进行了静脉注射自体MSC并随访18个月。最终结果表明，单剂量输注自体 MSC 在 CKD 患者中是安全且耐受性良好的。

此外，许多其他临床试验也证实了MSCs治疗CKD的有效性和安全性。尽管间充质干细胞在治疗 CKD 方面具有良好的疗效，但其治疗严重肾脏疾病的疗效因存活率低而受到限制。为了提高MSCs的存活率，改善其功能和治疗效果，可以对MSCs进行预处理。有多种预处理方法，包括孵育细胞因子或化合物，如 DHA、SNP、DPO、阿托伐他汀、褪黑激素，以及应用一些支持材料，如热敏水凝胶、壳聚糖基水凝胶、岩藻依聚糖。总之，各种研究表明间充质干细胞在治疗 CKD 方面具有良好的安全性和免疫抑制作用。

间充质干细胞对慢性阻塞性

肺疾病（COPD）的治疗作用

COPD 与全身炎症有关，并且随着年龄的增长而加剧。大多数COPD患者伴有慢性支气管炎和肺气肿。COPD会降低患者的生活质量并缩短患者的寿命。目前的治疗只能缓解症状，不能从根本上治愈疾病。近年来，间充质干细胞的旁分泌和免疫调节作用使其在慢性阻塞性肺病的治疗中具有巨大的应用前景。WJ-MSC 在 COPD 小鼠模型中显示出肺再生作用。

丹尼尔·韦斯等人对 62 名中重度 COPD 患者进行了一项研究，这些患者接受了异基因 hMSC 或安慰剂的静脉输注。患者每月接受4次输注，首次输注后随访2年，未观察到明显不良反应。此外，MSCs可以减轻COPD引起的炎症，为COPD的治疗提供临床依据。I 期、前瞻性、患者盲法、随机、安慰剂对照设计是将安慰剂和单向支气管内瓣膜与 MSC 联合注射到 10 名患有严重肺气肿的患者体内。结果证明了该组合治疗严重肺气肿的安全性，并且该治疗减少了严重慢性阻塞性肺病患者的全身炎症并改善了肺功能。UC-MSC 也被证明对慢性阻塞性肺病具有治疗作用。

有一项研究将同种异体 UC-MSC 注射到 20 名 COPD 患者中，首次注射后随访 6 个月。然后，他们评估了安全性、肺功能测试和生活质量指标。未发现与UC-MSCs给药相关的不良事件；然而，治疗后C反应蛋白（CRP）和6MWT值并未明显下降。总之，该研究证明UC-MSC治疗是安全的，并且可以改善中重度COPD患者的生活。

随着对COPD的研究越来越多，一项研究解释了MSC输注对高CRP水平的COPD患者肺功能的影响。根据他们之前报道的一项研究，间充质干细胞具有良好的安全性，但在治疗慢性阻塞性肺病时没有观察到功能功效。研究人员根据 CRP 水平进行了分层事后分析，以确定 MSCs 对循环 CRP 水平不同的 COPD 患者的效果，每月 4 次输注骨髓来源的同种异体 MSCs 和安慰剂。结果显示，接受 MSC 治疗的患者循环 CRP 降低，患者的肺功能和整体功能得到改善。此外，在2年的观察期内，未发现明显的不良反应。大量研究已经证明了不同来源的 MSC 在治疗 COPD中的作用和安全性。然而，治疗的长期安全性和有效性需要大量研究来验证。

间充质干细胞对动脉

粥样硬化的治疗作用

动脉粥样硬化是一组老年性疾病，与年龄和过早的生物衰老有关。此外，越来越多的证据表明，机体和细胞衰老会促进由脂质沉积和炎症引起的动脉粥样硬化。动脉粥样硬化常导致心血管疾病的发生，对人类健康造成极大威胁。MSCs的血管损伤修复和炎症抑制作用使其广泛应用于动脉粥样硬化性疾病的治疗。动脉粥样硬化是糖尿病的血管并发症。

一项实验是基于大鼠糖尿病模型以及人内皮细胞的细胞模型进行的。研究人员研究了hUC-MSCs对糖尿病内皮细胞损伤的作用，结果表明hUC-MSCs不仅可以改善血糖，还可以保护血管内皮损伤，具有良好的治疗前景。羊膜间充质干细胞（AMSCs）是一种具有免疫调节作用的间充质干细胞，已被证明通过调节巨噬细胞的功能以降低免疫反应，对载脂蛋白E敲除小鼠的早期动脉粥样硬化斑块形成具有治疗意义。结果发现，AMSCs治疗组中促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和巨噬细胞减少，白细胞介素-10（IL-10）增加。另一项研究证明了间充质干细胞对动脉粥样硬化的影响。在这项研究中，皮肤来源的 MSC 被注射到 apo E −/−老鼠。研究表明，抗炎细胞因子IL-10的释放增加，炎症细胞因子TNF-a和IL-1b的释放减少，从而发挥免疫抑制作用，改善小鼠动脉粥样硬化。

除了抑制炎症和修复血管损伤外，间充质干细胞还可以通过减少血小板活化、恢复内皮功能来治疗动脉粥样硬化。在一项研究中，从人足月胎盘中分离的MSC被证明可以表达促血栓和抗血栓蛋白，减少氧化LDL诱导的CD36介导的血小板活化，从而治疗动脉粥样硬化。此外，间充质干细胞恢复内皮功能也有助于动脉粥样硬化的改善。研究表明，间充质干细胞可以改善高脂饮食诱导的 apoE −/−小鼠的内皮功能和斑块形成，并证实MSCs通过旁分泌作用而不是分化发挥治疗作用。

总之，基于间充质干细胞的治疗是治疗动脉粥样硬化的有效策略。未来，如果能够在体内诱导MSCs分化为非炎症细胞或血管内皮细胞，将更好地用于治疗动脉粥样硬化。

综上所述，大量研究表明间充质干细胞疗法在延缓衰老以及治疗与衰老相关的疾病方面具有巨大潜力。其机制可能是由于间充质干细胞具有免疫调节作用，通过增殖分化能力、分泌抗炎因子、抑制促炎因子来发挥作用。另外，值得注意的是，与衰老的 MSC 相比，年轻的 MSC 似乎具有更好的效果。因此，最好选择年轻的MSC，只要有足够的细胞用于移植。然后，我们在细胞水平上讨论 MSC 的不同阶段。

间充质干细胞在临床

衰老治疗中的前景与挑战

目前，基于MSCs治疗心脏、骨骼、神经退行性疾病、免疫性疾病等多种疾病已达到I期和II期临床试验。然而，尽管间充质干细胞在治疗多种疾病和衰老方面具有巨大潜力，但目前间充质干细胞的临床治疗现状表明，间充质干细胞仍无法大规模应用于临床治疗。间充质干细胞的临床应用仍处于早期阶段，需要广泛的临床试验来验证[ 246 ]间充质干细胞的安全性和有效性。

对于MSCs的功效，一方面，我们知道衰老的MSCs的增殖和分化能力显着下降，无法满足临床应用所需的大剂量MSCs。另一方面，静脉输注后大部分MSCs被截留在肺内，这种肺首过效应导致靶器官中只能检测到少量MSCs，因此治疗时需要多次输注才能达到治疗目的。提高MSCs移植率。据了解，MSCs的预处理可能有助于提高移植后的存活率，发挥治疗作用。因此，对于MSCs治疗衰老的临床应用，仍需要大量试验来确定最佳和标准的移植剂量，以最大限度地发挥MSCs的疗效。

除了上述条件影响MSC的治疗效果外，MSC的异质性也对疗效产生影响。MSC 包括来自供体、组织、亚群和单个细胞的变体，称为异质性。MSC存在于所有器官和组织中，其异质性与多种因素有关，表现出多个层面的异质性，如供体和组织来源、细胞分离技术、培养条件和保存条件等。总之，MSC是异质细胞群。来自不同年龄、健康状况、性别、基因供体和组织的间充质干细胞表现出不同的特征。即使是同一个人在不同的采样地点获得的MSCs，所获得的MSCs的特性也可能不同。

一项有意义的研究在 2021 年证实了这一点 。在这项工作中，他们进行了多项实验，研究从人胎盘中分离的绒毛膜板间充质干细胞（CP-MSCs）、AMSCs和蜕膜板间充质干细胞（DP-MSCs）不同供体之间的不同生物学特性和异质性。通过生长曲线测定、成骨、软骨形成和脂肪形成能力、免疫调节功能测试和蛋白质印迹研究来自5个供体的CP-MSCs、AMSCs和DP-MSCs。他们的结果表明，来自不同类型胎盘组织的MSC具有不同的生物学特性，来自不同个体的同一类型的MSC也存在异质性。这表明预选具有特定生物学优势的胎盘来源的间充质干细胞可能会提高细胞治疗的功效。相似地，由于MSCs的异质性，应选择最佳的MSCs以提高治疗效果。此外，不同的细胞分离技术也会影响MSC的纯度和亚群。此外，细胞培养条件会对MSC的扩增和状态产生不同的影响，从而影响其异质性。随着供体年龄的增加，间充质干细胞的多谱系分化、归巢、免疫调节、氧化应激调节等能力逐渐下降甚至消失。这也验证了衰老和年轻MSC之间的差异与衰老相关的异质性密切相关。

目前，间充质干细胞已在多个实验模型中被证明具有广泛的治疗潜力。然而，间充质干细胞是异质细胞群; 其异质性也是MSCs疗法临床转化的限制因素。因此，为了避免因MSC的异质性而导致临床治疗的差异，首先应采用标准化的细胞制备方法来获得MSC，以避免与培养条件和细胞分离程序相关的异质性。然后，可以通过先进的单细胞RNA测序（scRNA-seq）来分析MSC的异质性，全面的单细胞图谱的实施将有助于更好地解决异质性。此外，对细胞培养基进行适当的预处理或基因操作可能会改变MSC的特性和治疗潜力，这将在未来临床MSC治疗中发挥关键作用，通过对MSC的不同治疗，为患者提供个体化医疗。未来，我们需要找到更好的方法来准确分析MSC的异质性，从而更好地解决异质性带来的治疗效果的差异，帮助选择最有效的MSC用于临床研究和疾病治疗，以获得最有效及最大的治疗效果。

综上所述，基于MSC的疗法是一种很有前景的抗衰老细胞疗法，将为未来的抗衰老做出巨大贡献。特定基因修饰的间充质干细胞可能对抗衰老及相关疾病有更好的效果。

参考资料

Wang, Y., Gao, T. & Wang, B. Application of mesenchymal stem cells for anti-senescence and clinical challenges. Stem Cell Res Ther 14, 260 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03497-z

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作者：摩西

审校：倩倩

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