文献分享｜免疫细胞疗法结合放化疗，克服肿瘤免疫逃逸！癌症患者存活率大幅提升

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激活人体免疫识别能力

关键词：克服肿瘤免疫逃逸

https://doi.org/10.1186/s13045-023-01430-8

癌症是高度复杂的疾病，不仅有恶性细胞的过度生长，而且有免疫反应的改变。免疫系统的抑制和重新编辑在肿瘤的发生和发展中起着关键作用，免疫治疗的目的是重新激活抗肿瘤免疫细胞，克服肿瘤的免疫逃逸机制。研究表明，多种免疫治疗方法的结合可能是提高治疗效果的途径之一。

Schreiber于2002年首次介绍了了肿瘤免疫编辑的概念，系统阐述了癌症和免疫系统之间的三阶段关系（清除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃逸（escape），在清除阶段，免疫系统在临床检测到之前清除它们，一些肿瘤细胞在清除阶段幸存下来，它们将进入平衡阶段，在该阶段，肿瘤细胞增殖被抑制，但仍然存在，很长一段时间内保持稳定的平衡，可以持续数年或几十年。逃逸阶段，肿瘤细胞的生长和增殖不再受到免疫系统的限制，进一步破坏了肿瘤细胞和免疫系统之间的平衡，这一理论表明，免疫系统可以矛盾地抑制或促进肿瘤组织的形成，这个过程在一个复杂三个阶段中受到调节。

在肿瘤免疫编辑过程中，免疫系统监测、识别和杀死肿瘤细胞的能力对于阻止其进展至关重要。随着免疫学和分子生物学的发展，免疫疗法因其高效率和低毒性等优势在临床上受到高度重视，这项技术激活了人体免疫系统识别肿瘤的能力，实现了抑制肿瘤生长、转移和复发的目的。

- 论文截图 -

2021年12月9日，德国波恩大学医院综合肿瘤中心于Nature子刊发表的一篇论文，向我们介绍了30年来CIK细胞治疗的突破和前景，在包括德国在内的许多国家获得许可，综合国际上进行的研究结果来看，CIK治疗在癌症治疗中具有巨大的潜力，因此，优化CIK与其他治疗方式相结合，将是临床实践中抗癌和延长患者生存率的关键。

细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是通过淋巴细胞体外扩张获得的T淋巴细胞的异质群体，与T细胞和NK细胞都有相同的表型和功能特征，最初由Schmidt-Wolf等人于1991年发现描述。CIK疗的优势是更容易体外扩张达到临床相关剂量，相比NK细胞的增殖能力有限，通常依赖辅助细胞（滋养细胞）以实现产量。值得注意的是，与CIK细胞单独治疗相比，树突状细胞（DC）与CIK细胞共培养显示抗肿瘤免疫力显著增加，细胞毒性活性增强，作为CIK疗法的升级版本，DC-CIK疗法还为一系列恶性肿瘤铺平了道路。

该项德国学者的研究称，自1991年以来，已有5000多名30多种不同肿瘤类型的患者，从实体肿瘤到恶性血液疾病，在临床试验中单独使用CIK疗法或结合化疗方式治疗。（来自clinicaltrial.gov）其中，27项基于CIK的研究报告了中位无进展生存率和总体生存率显著改善，而9项研究报告了5年生存期显著延长，涉及免疫疗法的组合治疗已被证明在生存和减少副作用方面更有利。

对肺癌的作用

关键词：抑制疾病进展 延长生存期

癌症分类中，肺癌是男性最常见的癌症，也是女性第三常见的癌症，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%-85%。

2014年，王等人发表了一项研究，调查CIK治疗NSCLC的疗效，这是一项系统回顾，包括17项随机对照试验，包括总共1172名患者，90%是转移或局部晚期的NSCLC。大部分患者接受CIK细胞加DC免疫疗法结合化疗。结果显示，与非CIK组相比，CIK细胞组的三个亚组在1年、2年和3年的中位生存时间MST显著延长。

https://doi.org/10.3390/ijms20174307

与单独接受化疗的患者相比，CIK组的患者观察到化疗的严重副作用较少，如胃肠道不良反应、贫血、III级和IV级白细胞减少以及肝功能障碍。白细胞减少症和肝功能障碍的观察较低，但与非CIK组相比没有任何显著差异。与单独化疗相比，只有CIK组的发烧发生率明显更高。CIK细胞后，大部分患者在37.5至39度之间发烧，但他们在几天内康复，除此zhi外，没有任何严重的副作用。

表3总结了NSCLC治疗中CIK细胞的系统回顾：

https://doi.org/10.3390/ijms20174307

2018年，Xiao等人发表了一项研究，调查CIK细胞联合放射治疗在肺癌患者中的疗效和安全性。通过对16个RCT的荟萃分析，包括1197名肺癌患者，CIK治疗将客观缓解率ORR提高到1.32（95%CI 1.21至1.44），疾病控制率DCR提高到1.13（95%CI 1.04至1.23），1年OS率提高到1.38（95%CI 1.16至1.63），2年OS率提高到1.23（95%CI 1.11至1.35）。DCs-CIK细胞将3年OS率提高到1.66（95%CI 1.20至2.29）。DCs-CIK治疗将CD3+T细胞增加到2.27（95%CI 1.47至3.06），CD4+T细胞增加到1.28（95%CI 0.74至1.81），NK细胞2.04（95%CI 0.74至3.33）和CD4+/CD8+ T细胞比率为1.20（95%CI 0.64至1.76），并减少CD8+T细胞−0.84（95%CI −1.60至−0.08）。CIK加放疗，主要是三维适形放疗（3D-CRT），比单独放疗降低了白细胞减少的风险0.85（95%CI 0.76至0.95），并将发烧的风险提高到5.50（95%CI 2.71至11.17）。CIK加放疗增加了NSCLC中的DCR、ORR、1年和2年OS比率。

- 治疗肺癌的原理示意图 -

研究人员观察到，CIK细胞的大部分细胞毒性是由NKG2D作用引起，提高NKG2D活性在CIK细胞介导的细胞毒性中起关键作用。

2021年，我国一项基于DC-CIK的免疫疗法结合一线化疗用药治疗中晚期非小细胞肺癌的双盲实验，该研究从2016年1月至6月，共纳入60名中晚期NSCLC患者，IV44例，IIIB期11例，IIIA期5例，该研究表明DC-CIK免疫疗法结合化疗对治疗中晚期非小细胞肺癌有效，可以抑制疾病的进展。

按照随机双盲法分组，对照组，鳞状癌接受用吉西他滨+顺铂治疗，腺癌用pemetrexed +顺铂化疗治疗（n=30），实验组EG接受DC-CIK免疫疗法联合化疗（n=30）。研究结果显示，DC-CIK组的总体缓解率（ORR）为26.67%，对照组16.67%。DC-CIK的疾病控制率（DCR）为70.00%，对照组为56.67%。

DC-CIK组中的外周血CD4+和自然杀伤细胞（NK）细胞水平高于CG，而EG中的IL-4、IFN-γ、TGF-β、TNF-α、CA199、CA125、CYFRA211、癌胚抗原CEA、MMP-9、TIMP-1和VEGF水平低于CG（P<0.05）。然而，在这项研究中，两组之间的白细胞减少和血小板减少等主要不良反应没有观察到显著差异，原因可能是该研究包含的样本量很小。

该研究结论，DC-CIK在增强患者的免疫功能、减少炎症反应、调节肿瘤标志物水平、抑制肿瘤侵袭和转移方面具有显著效果，且不会增加不良反应。

化疗是肿瘤治疗的重要手段，遗憾的是患者通常会表现出药物耐受性差，骨髓抑制和免疫功能降低等副作用。大量荟萃分析的结果证实，CIK/DC-CIK结合化疗应用，可以抑制肿瘤生长、改善免疫功能和控制异常生长速度，有效清除残余耐药的肿瘤细胞，减少副作用，改善恶性肿瘤患者的生活质量。

-END-

来源：舒昱

审校：南风

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