多发性硬化症有救了！将流产胎儿神经干细胞定向移植人大脑内，获超预期的结果

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多发性硬化症 (MS) 是一种慢性神经炎症性疾病，影响全球超过 200 万人。尽管疾病缓解疗法 (DMT) 的开发对MS患者有一些帮助，但三分之二的MS患者仍会在25-30年内转变为继发进展型多发性硬化症 (SPMS) ，且无法治疗。

鉴于干细胞疗法的免疫调节和再生能力，细胞疗法（ACT）引起了科学人员极大的兴趣。有大量临床前和早期临床文献，支持非造血干细胞 (nHSC) 疗法调节宿主免疫反应并促进肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和帕金森病等慢性神经系统疾病的神经保护能力。

在对多发性硬化症（或类多发性硬化症）的啮齿动物和非人灵长类动物模型的体内研究表明，同基因和异种（人类）NSC都是安全的，细胞疗法通过多种作用机制促进疾病改善。移植到患有MS样疾病的啮齿动物体内的同基因NSC，在移植后体内后存活长达4个月，部分分化为少突胶质细胞前体细胞 (OPC)、星形胶质细胞和神经元，同时减少了神经胶质疤痕形成病变部位。最近的临床前数据表明，当通过脑室内注射方式 (ICVI) 移植细胞时，NSC通过诱导骨髓细胞向氧化磷酸化代谢重编程，减少骨髓细胞的促炎激活。

11月27日，发表在知名期刊《CELL STEMCELL》上，由一个国际多中心的团队（剑桥大学、米兰比科卡、Casa Sollievo della Sofferenza和S. Maria Terni医院(意大利)和Ente Ospedaliero Cantonale医院(瑞士卢加诺)以及科罗拉多大学(美国)组成的研究小组，完成了一项：“Phase I clinical trial of intracerebroventricular transplantation of allogeneic neural stem cells in people with progressive multiple sclerosis”进行性多发性硬化症患者脑室内同种异体神经干细胞移植的 I 期临床试验（ClinicalTrials.gov：NCT03282760、EudraCT2015-004855-37）。研究者将来自流产胎儿的神经干细胞注射至多发性硬化症患者的大脑中，表明治疗是安全的，耐受性良好，植入大脑中的细胞具有长期的效果。

论文截图

美国国家多发性硬化症协会提出一项全球倡议，确定了三种不同但重叠的治疗途径：

(1)阻止多发性硬化症疾病进程；

(2) 通过逆转损伤和症状恢复失去的功能；

(3) 通过预防结束多发性硬化症。

该倡议还强调需要针对传统DMT无法抵消的疾病进展的核心驱动因素，例如慢性中枢神经系统 (CNS) 区室化炎症、髓鞘再生失败和持续的神经恶化。

2017年9月26日至2020年1月13日期间，共有n = 180名候选人自愿参与研究，进行hNSC-SPMS移植。研究小组在参考该美国多发性硬化症协会的建议的基础上，纳入了15名受试者（包括9名女性和6名男性），平均年龄为50岁（年龄范围：38-57岁）。

研究者使用了“标准”I 期设计以及 100%、67% 和 50% 的“斐波那契”剂量递增方案：第二个剂量水平比第一个剂量水平高100%，第三个剂量水平比第二个剂量水平高67%，依此类推。所有患者被随机纳入四个治疗组，通过脑室内定向注射方式（ICVI）接受四种剂量（5、10、16和2400万细胞）细胞移植。

研究者使用无框架立体定向图像引导 AxiEM系统（Stealth Station AxiEM 电磁跟踪系统）进细胞移植。在12个月的随访期内，所有患者均未出现死亡或严重AE，所有患者均能很好地耐受并完成免疫抑制治疗。在12个月的随访期内，没有记录到功能障碍和疾病临床进展的变化，没有患者报告有复发的症状，并且在研究期间认知功能没有显着恶化。

在治疗安全性方面，开展临床人体研究之前，研究小组首先评估了无胸腺 Foxn1 nu免疫缺陷成年小鼠纹状体内注射 (ISI) 或脑内注射（ICVI）细胞后 的安全性、存活率和分化程度。移植后长达6个月后观察，注射hNSC的小鼠均未表现出不良临床症状或出现与细胞异种移植物相关的肿瘤。证明本项细胞治疗是安全的。

与之前其他科研小组的试验相比，该研究带来了一些关键的创新点。首次客观证实了细胞的（脑室注射）ICVI的可行性，以便将hNSC移植到大脑的关键患病区域（例如，脑室周围白质和脉络丛）附近，在那里细胞也可能穿透周围的实质，发挥治疗作用。

在本研究中所使用的hNSC来自流产胎儿的脑组织，研究者认为未来的ACT临床试验需提供临床级、连续规模化标准的细胞来源，而不是不需要的、未确定的脑细胞混合物，这样就不易受到与获取人类胎儿组织相关的伦理批评。(EudraLex针对高级治疗药物产品的GMP：https://health.ec.europa)。

总的来说，该研究为细胞移植治疗神经系统疾病，提供了一种新的见解，有待更多研究来论证此方法的临床可行性。

参考资料：

[1] doi.org/10.1016/j.stem.2023.11.001

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作者：摩西

编辑：倩倩

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