T细胞杀伤力为什么强？《Science》：释放“超级组合炸弹”炸开癌细胞

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导语 / Introduction

T细胞的杀毒技能又有新发现！《Science》（影响因子：56.9）发文称，T细胞除了释放穿孔素与颗粒酶两大武器攻击靶细胞以外，CTL（细胞毒性T细胞）可能还会释放超分子攻击颗粒（SMAP），也就是说，T细胞可以用作地雷，甚至是“组合式炸弹”的方式攻击癌细胞，这也为未来的癌症免疫细胞疗法提供了新思路。

T细胞的杀毒技能又有新发现！《Science》发文称，T细胞除了释放穿孔素与颗粒酶两大武器攻击靶细胞以外，CTL（细胞毒性T细胞）可能还会释放超分子攻击颗粒（SMAP），也就是说，T细胞可以用作地雷，甚至是“组合式炸弹”的方式攻击癌细胞，这也为未来的癌症免疫细胞疗法提供了新思路。

在保护人体健康的众多免疫细胞中，总有最拔尖、最厉害的狠角儿，T细胞就是其中一个。

我们知道，普通细胞杀伤癌细胞是通过侦查、抗原信号传递再进行吞噬或释放细胞因子来杀伤癌细胞。

而T细胞，尤其是最具毒性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与其他免疫细胞不同，它能够通过穿孔素与颗粒酶两大武器攻击靶细胞，穿孔素打孔后颗粒酶释放对靶细胞的杀伤性因子，完美结合，攻陷敌人。

然而，这还并不是全部！

作为最具毒性的杀伤性细胞，T细胞的杀敌手段可不仅仅这么简单而已，最近的一项研究发现，CTL（细胞毒性T细胞）可能还会释放超分子攻击颗粒（SMAP），这些颗粒会直接附着（并破坏）靶细胞，或者自动留在细胞内环境中。

结果是，SMAPS（装有“爆炸性”细胞毒性蛋白的糖蛋白壳）可以充当手榴弹或地雷。

△ 超分子攻击颗粒是从细胞毒性T细胞释放的自主杀伤实体

一、组合式炸弹：

T细胞的独特杀敌方式被发现

该项实验由牛顿大学的科学家和Harwell科学与创新园区的研究人员合作研究，他们发现了SMAP颗粒（攻击分子颗粒）作为主动杀伤实体，其通过壳成分血小板反应蛋白TSP-1（thrombospondin-1）具有先天的靶向作用。

也就是说，T细胞可以用作地雷，甚至是“组合式炸弹”的方式攻击癌细胞。

△ T细胞在靶细胞表面留下“炸弹”

研究人员使用荧光标记了T细胞中的颗粒酶和分泌溶酶体里的糖蛋白。这些被标记的CTL与靶细胞接触后，靶细胞上出现了强烈的双阳性斑点。释放后的颗粒酶依然跟分泌溶酶体里的某些糖蛋白结合在一起！这就是超分子攻击粒子SMAP。

△ CD8 + T细胞与含ICAM-1和抗CD3e的碳涂层EM网格相互作用的低温软X射线断层扫描投影（左）。在细胞内部的多核颗粒中可以观察到SMAP（中）。由CD8 + T细胞释放的穿孔素（绿色），WGA（橙色）和颗粒酶B（品红色）呈阳性的单个SMAP的dSTORM图像（右）。

紧接着，他们在钻石光源处使用B24光束线，使用低温软X射线断层扫描，研究者探测了SMAP的核壳物理性质，并确定了SMAP从T细胞释放后保持稳定并保留了细胞毒性潜力。

△ 糖蛋白和颗粒酶共定位（粉色代表颗粒酶，绿色代表糖蛋白）

电镜下，我们可以清晰的看到，SMAP呈现环状，可分辨出约120 nm直径的血小板反应蛋白1壳所包围的细胞毒性核心。低温软X射线断层扫描分析表明，SMAP具有碳密壳，并存储在多核颗粒中。

二、“炸弹”SMAP：

T细胞保持长效细胞毒性的根本

为了进一步的SMAP研究，研究人员构建了一块脂双层，模拟靶细胞。

当T细胞粘附到人工脂双层上后，T细胞中的分泌溶酶体很快向免疫突触处聚集。短短1分钟内，人工脂双层上就出现了颗粒酶斑点，SMAP结合到了模拟的靶细胞表面。

△ CTL粘附到人工脂双层上后，迅速释放SMAP（粉色为SMAP中的颗粒酶）

这些SMAP还十分稳定。移除T需后，SMAP依然附着在人工脂双层上。抗体分析显示，SMAP中存在穿孔素和颗粒酶，而且在分泌后数小时内都没有丢失，SMAP的细胞杀伤活性能甚至能保持一天。

这也正是T细胞能够维持毒性杀伤活力的原因所在。

三、引爆因子TSP-1：

T细胞杀伤能力暴增的关键

那是什么最终引爆了这个“定时炸弹”呢？

通过对人工脂双层上捕获的SMAP进行质谱分析，研究人员发现，SMAP中有超过285种蛋白，包括一些来自穿孔素和颗粒酶的片段，而其中的血小板反应蛋白（TSP-1）引起了大家的注意。

TSP-1是一种糖蛋白，可以结合钙离子，与T细胞的杀伤过程需要钙离子相吻合。进一步研究也显示，在60%的CTL中敲除掉TSP-1后，CTL杀伤靶细胞的能力下降了30%。

△ 在未激活（左）和激活（右）的CTL中，TSP-1（绿色）都与颗粒酶（粉色）共定位，黄色为细胞膜

研究分析显示，无论是分泌出的SMAP中，还是在T细胞里，TSP-1都跟穿孔素和颗粒酶共定位。很可能在CTL的分泌溶酶体中，穿孔素、颗粒酶和TSP-1等分子就已经组装成了SMAP等待释放。TSP-1在SMAP中的分布，也与电镜下糖蛋白外壳的分布一致，可能正是SMAP糖蛋白外壳的组分之一。

这项研究确定了SMAP的核壳结构允许SMAP从T细胞整体上释放，因此SMAPS可能会立即附着在目标上以杀死它。当然，SMAP也可能独立于T细胞自主存在。正如肯尼迪研究所研究主任迈克·达斯汀（Mike Dustin）强调：“T细胞可以将其像地雷一样留在环境中。”，“如果细胞毒性蛋白像是CTL武器库中的子弹，那么SMAP就是炸弹。”SMAP的发现，将为未来的癌症免疫疗法提供新的思路。

写在最后

随着科学研究的拓展，科学家们对T细胞抗癌机制的认识也越来越深入，更为未来的癌症免疫细胞疗法提供了深远的启示。这种新型攻击方式的出现，让医学界充满了对于癌症治疗的新期待。我们有理由相信，这一发现将会引领着未来癌症治疗的新方向，为那些饱受病痛折磨的患者们带来更多希望和机会。

参考文献：

[1]BALINT Š, MüLLER S, FISCHER R, et al. 2020. Supramolecular attack particles are autonomous killing entities released from cytotoxic T cells. Science [J]: eaay9207.

[2]Podack E R, Konigsberg P J. Cytolytic T cell granules. Isolation, structural, biochemical, and functional characterization[J]. The Journal of experimental medicine, 1984, 160(3): 695-710.

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来源：华夏源干细胞

编辑：倩倩

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