面对癌症和衰老，我们的免疫细胞会被伤得有多惨？

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癌症是一种全身性疾病，会干扰许多细胞信号通路和代谢途径，长期炎症是引发癌症的因素之一。炎症是启动肿瘤发生还是支持肿瘤生长取决于环境，在肿瘤进展过程中肿瘤以外的全身免疫格局会发生显著变化。

癌症-免疫系统的“捣乱分子”

免疫是由不同组织细胞谱系的相互作用调节的。因此，要想提高对肿瘤免疫学的理解，必须评估肿瘤微环境（TME）之外的系统免疫景观。从治疗策略的开发层面考虑，需要外周免疫系统来驱动有效的自然和治疗诱导的抗肿瘤免疫反应。

来自的美国旧金山加利福尼亚大学的研究人员在《Nature Reviews Cancer》发表了题为“Systemic immunity in cancer”的综述文章，全面总结了癌症中的免疫系统的当前发现。

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已有研究证实，在许多人类癌症和癌症小鼠模型发生了造血系统的破坏，最显著的表现是肿瘤宿主外围未成熟中性粒细胞和单核细胞的扩张，然后这些细胞也进入肿瘤微环境并导致局部免疫抑制。

简言之，造血干细胞和祖细胞被动员到单核细胞和粒细胞谱系的增殖和分化中，导致未成熟的免疫抑制性中性粒细胞（PMN-MDSC）、单核细胞（M-MDSC）和巨噬细胞的外周扩张和肿瘤内积聚。

绝大多数强调癌症背景下外周免疫紊乱的研究，都集中在未成熟和免疫抑制性髓细胞群体数量的增加上。然而，这种扩展也经常与许多其他外周免疫谱系的改变同时发生。

除了由于异常造血而过度产生单核细胞和中性粒细胞外，在肿瘤宿主的外围还观察到树突状细胞的扰动。这对抗肿瘤免疫反应的研究具有重要意义，因为树突状细胞在癌症中是CD8+和CD4+T细胞启动、分化和增殖的关键协调因子。

与健康对照相比，人类卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌和肾癌以及头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的外周血中树突状细胞亚群的频率均有所降低。

肿瘤负荷对免疫组织的系统性干扰

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来源：Hiam-Galvez, K.J. et al, 2021

新发现的证据表明，免疫疗法可以驱动新的免疫反应，而不是重振先前已有的免疫反应。然而，肿瘤患者的新免疫反应甚至在肿瘤微环境之外也会受到损害。总之，在不同的肿瘤类型中免疫系统的崩溃都会发生。

衰老-悄无声息的侵蚀免疫力

“岁月是把杀猪刀”形容的是岁月侵蚀外表的力量，其实岁月对内在，比如免疫系统，也是杀得毫不手软。

来自的德国哈雷马丁·路德大学的研究人员及其合作者在《OncoImmunology》发表了题为“T cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors”的文章，发现40岁以上的健康个体就开始出现T细胞多样性的下降和T细胞克隆性的增加，而且这是一个持续的过程。

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为了解决健康个体和癌症患者中免疫衰老的动态和免疫麻痹存在的争议，他们使用二代免疫测序技术研究了来自健康个体和癌症患者346份血液样本的T细胞受体（TCR）指标。

这些分析表明，与健康个体相比，未经化疗的血液肿瘤和实体瘤患者的血液TCR库的多样性明显较低，克隆性较高。

健康个体和癌症患者的年龄依赖性TCR库克隆性

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来源：Donjete S. et al, 2019

T细胞多样性的丧失本质上是由老年健康个体中T细胞丰富性的丧失造成的，而在癌症患者中，细胞库均匀性的丧失是另一个影响因素。

年龄和TCR库均匀度/丰富度之间的相关性

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来源：Donjete S. et al, 2019

总而言之，这些数据表明，人类TCR指标在衰老个体中逐渐恶化，但即使在老年癌症患者中，在T细胞耗竭治疗后，年龄特异性TCR指标也会恢复。

癌症患者中与年龄、疾病和治疗相关的T细胞免疫损伤具有临床相关性，因为它决定了感染（尤其是病毒再激活和机会性感染）的易感性以及抗肿瘤免疫失控。

衰老和癌症都会损伤免疫细胞，而被损伤的免疫细胞反过来又决定了免疫治疗的效果。同时，免疫系统的衰老反过来也会引起机体的衰老。

来自的美国明尼苏达大学的研究人员及其合作者在《Nature》发表了题为“An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs”的文章，确定了免疫系统衰老对机体衰老的影响。

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免疫系统的老化或免疫衰老会导致老年人的发病和死亡。他们选择性地删除了小鼠造血细胞中编码关键DNA修复蛋白的Ercc1基因，从而增加内源性DNA损伤的负担，导致免疫系统的衰老。

结果发现，Vav-iCre+/−;Ercc1−/fl小鼠在成年期都是健康的，但过早地出现免疫衰老，特征表现为特定免疫细胞群的耗竭和衰老，以及免疫功能受损，类似于野生型小鼠衰老过程中发生的变化。

造血细胞中Ercc1的缺失会导致免疫系统加速老化

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来源：Yousefzadeh, M.J. et al, 2021

另外，他们还观察到非淋巴器官也表现出衰老和损伤的增加，这表明衰老的免疫细胞可以促进全身衰老。将来自Vav-iCre+/-;Ercc1−/fl或老年野生型小鼠的脾细胞移植到年轻小鼠体内会反向诱导衰老，而年轻免疫细胞的移植会减弱衰老。

用雷帕霉素治疗Vav-iCre+/-;Ercc1−/fl小鼠可减少免疫细胞衰老标志物，并改善免疫功能。这些数据表明，衰老的免疫系统在驱动全身衰老方面具有因果作用，因此是延缓衰老的关键治疗靶点。

年轻小鼠的脾细胞移植可抑制老年受体的衰老和组织损伤，而雷帕霉素可改善Vav-iCre+/-;Ercc1−/fl小鼠的免疫功能

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来源：Yousefzadeh, M.J. et al, 2021

综合这些文献，我们可以看出癌症、衰老与免疫细胞间互相影响、密不可分。面对癌症和衰老这两大敌人，只有更好地理解我们的免疫细胞军团，理清楚免疫系统运作的机制，抓住疾病和健康状态下的关键点，才能实现事半功倍的治疗效果。

参考资料

[1] Hiam-Galvez, K.J., Allen, B.M. & Spitzer, M.H. Systemic immunity in cancer. Nat Rev Cancer 21, 345–359 (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00347-z

[2] Donjete Simnica, Nuray Akyüz, Simon Schliffke, Malte Mohme, Lisa v.Wenserski, Thorben Mährle, Lorenzo F. Fanchi, Katrin Lamszus & Mascha Binder (2019) T cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors, OncoImmunology, 8:11, DOI: 10.1080/2162402X.2019.1644110

[3] Yousefzadeh, M.J., Flores, R.R., Zhu, Y. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature 594, 100–105 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03547-7

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作者：摩西、古古古

审校：咏彤

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