南京鼓楼医院：糖尿病人重复移植干细胞：有利于保留β细胞的功能
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撰文｜摩西
编辑｜南风
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1型糖尿病 (T1D) 是一种自身免疫性疾病，其特征是产生胰岛素的β细胞进行性和不可逆的损失。一旦确诊，T1D患者需要终生注射外源性胰岛素。虽然强化胰岛素治疗可以改善葡萄糖稳态，但它不能替代胰岛所行使的功能，也不能抑制自身免疫系统对残留β细胞的持续破坏。因此 保留的残留β细胞功能与平稳血糖波动以降低慢性糖尿病并发症的发生几率 [1,2]，阻断自身免疫攻击、保留甚至恢复内源性β细胞功能，一直是T1D长期寻求的解决方案。
在《Stem Cell Research & Therapy》上发表的南京鼓楼医院开展的一项开放标签、平行臂、非随机研究中，研究人员比较了 2013-2019年入院的1型糖尿病患者的MSCs干预与标准胰岛素治疗的效果。（注册编号：ChiCTR2100045434）
所有参与者在发病时均出现明显的高血糖症状，其中62.3%的参与者并发糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒（DKA）。参与者在入组时年龄为8至55岁，自诊断为T1D以来需要注射胰岛素，并且空腹C肽水平≥100pmol/L。排除心肺功能不全、一个或多个器官衰竭、HIV或病毒性肝炎阳性、怀孕以及潜在的血液病、风湿病、精神疾病或恶性疾病。
在开展临床试验之前，研究小组在T1D动物模型中的研究获得的大量证据表明，移植MSCs 可以延缓T1D的发作，逆转发作后的高血糖，并提高β细胞功能和质量 [8,9,10,11,12]。在非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠全身输注后28天，MSCs主要在胰腺组织中积累。MSC输注至少部分通过调节促炎和抗炎以及效应T细胞和调节性T细胞之间的平衡，从而显著减轻了胰岛炎症。
根据研究小组之前的数据，MSCs对维持β细胞功能和调节炎症的作用在糖尿病NOD小鼠中呈剂量依赖性，并且多剂量的MSCs延长了它们在胰腺组织中的存在时间，并显示出更长的效果[9]。此外，在针对T1D进行MSC移植的试点试验中，接受单剂量MSCs的受者的C肽水平在三个月后呈下降趋势（数据未显示）。因此，研究小组决定对基于间充质干细胞的免疫调节疗法进行修改，并将疗程增加为间隔三个月的重复移植。目的是评估重复同种异体UC-MSCs治疗T1D受试者的安全性和有效性。
在1年随访结束时，MSC治疗组中有11名受试者维持临床缓解（11/27，40.7%），而对照组的临床缓解率显著降低（3/26，11.5%，p = 0.041)。MSC治疗组的HbA1c水平显着下降并在3个月时达到最低水平 (6.6±0.8%)，但在6个月和12个月时分别逐渐升高至6.9 ±1.1%和7.3±1.3%。在随访期间，MSC治疗个体的平均每日胰岛素剂量需求相对稳定。
1年随访期间 HbA1c 和外源性胰岛素需求的变化
研究结果显示，对照组和MSC治疗组均出现临床缓解，但接受MSC治疗的受试者获得临床缓解的可能性是接受常规胰岛素治疗的受试者的四倍（OR=4.38，p=0.044）。另外，MSCs的静脉输注是安全的，研究小组增加了重复输注间充质干细胞的疗程。三名受者出现轻度发烧，但在24 小时内自愈。这种输液后发热反应曾在其他疾病的临床试验中报道过[21]，没有观察到任何严重的不良事件，并且青少年和成人接受者都耐受良好。
总之这项试验是第一次证明，重复静脉输注同种异体UC-MSCs对于T1D个体是可行且安全的。此外，它提供的证据表明，与单独的标准治疗相比，MSC治疗组临床缓解率40.7%，是对照组的2.5倍，这种细胞治疗可能有利于保持内源性β细胞的功能。
参考资料：
1、Lachin JM, McGee P, Palmer JP. Impact of C-peptide preservation on metabolic and clinical outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 2014;63(2):739–48. https://doi.org/10.2337/db13-0881.
2、Kuhtreiber WM, Washer SL, Hsu E, Zhao M, Reinhold PR, Burger D, et al. Low levels of C-peptide have clinical significance for established Type 1 diabetes. Diabet Med. 2015;32(10):1346–53. https://doi.org/10.1111/dme.12850.
3、Carlsson PO, Korsgren O, Le Blanc K. Mesenchymal stromal cells to halt the progression of type 1 diabetes? Curr Diab Rep. 2015;15(7):46. https://doi.org/10.1007/s11892-015-0616-3.
4、Li L, Hui H, Jia X, Zhang J, Liu Y, Xu Q, et al. Infusion with human bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves beta-cell function in patients and non-obese mice with severe diabetes. Sci Rep. 2016;6(1):37894. https://doi.org/10.1038/srep37894.
5、Dang LT, Bui AN, Le-Thanh NC, Truong NC, Bui AT, Kim NP, et al. Intravenous infusion of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells to treat type 1 diabetic mellitus in mice: an evaluation of grafted cell doses. Adv Exp Med Biol. 2018;1083:145–56. https://doi.org/10.1007/5584_2017_127.
6、Hsiao CY, Chen TH, Huang BS, Chen PH, Su CH, Shyu JF, et al. Comparison between the therapeutic effects of differentiated and undifferentiated Wharton's jelly mesenchymal stem cells in rats with streptozotocin-induced diabetes. World J Stem Cells. 2020;12(2):139–51. https://doi.org/10.4252/wjsc.v12.i2.139.
7、Donzelli E, Scuteri A. Mesenchymal stem cells: a trump card for the treatment of diabetes? Biomedicines. 2020;8(5). https://doi.org/10.3390/biomedicines8050112.
8、Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C, Fergusson D, Winston BW, Marshall JC, et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS One. 2012;7(10):e47559. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047559.
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