2023年十大重磅临床研究进展
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作者｜灰兔子
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本文主要梳理2023年医药行业十大重磅临床研究进展，涉及不同药物类型，如单抗zolbetuximab、度普利尤单抗、Donanemab，ADC药物Elahere，多肽药物替尔泊肽、司美格鲁肽，小分子药物Divarasib、Remibrutinib，PROTAC药物ARV-471以及RNAi疗法Zilebesiran等，每一项试验成功的背后都孕育中新技术和新领域的突破。
01
Zolbetuximab可使疾病进展/死亡风险
降低31.3%，有望引领晚期胃癌治疗新篇章
药物：zolbetuximab
靶点：Claudin 18.2
类型：单抗
试验：3期GLOW试验
2016年10月，日本制药企业安斯泰来以14亿美元收购Ganymed并继续开发Zolbetuximab。
Claudin18.2在很多肿瘤中过表达，如乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤，目前尚无靶向Claudin18.2药物获批上市。
Zolbetuximab是第一个针对Claudin 18.2进行开发的药物，也是目前进展最快的药物，正在进行3期研究。
今年3月份，安斯泰来公布zolbetuximab的大型3期GLOW试验结果：
与安慰剂加CAPOX相比，zolbetuximab与化疗组合作为一线疗法可显著降低晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者疾病进展或死亡风险达31.3%，达到了试验的主要终点。
治疗组的中位PFS为8.21个月，对照组的PFS为6.80个月。该研究还显示，zolbetuximab 联合 CAPOX显著延长了总生存期（OS），治疗组和对照组OS分别为14.39个月和12.16 个月，也达到了关键的次要终点（图1）[1,2]。
Zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA）已获FDA接受，并预计在2024年1月前获得审评结果。
02
度普利尤单抗进军COPD，
52周内中重度COPD患者急性发作次数减少了30%
度普利尤单抗是由赛诺菲和再生元共同开发和销售的的全球首款获批的IL-4Ra单抗药物，其在全球获批多个适应症，包括特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和成人结节性痒疹等。
度普利尤单抗在自免领域尤其是特应性皮炎适应症上取得巨大成功，是赛诺菲的重磅明星产品，撑起特药板块半边天，今年前三个季度销售额已经达到77.25亿欧元，全年有望达到110亿欧元。
不止步于此，度普利尤单抗还在探索慢性阻塞性肺病（COPD）适应症，COPD是一种慢性肺部疾病，致残率和病死率很高，是全球第三大死因，尤其是近些年的新冠大流行使得COPD发病率更高。
COPD市场大，未被满足需求多，全球预计到 2030 年将达到 278 亿美元的市场规模。
今年3月份，度普利尤单抗治疗COPD的3期注册BOREAS临床试验成功（NCT03930732），成为首个证明对该疾病有临床获益的生物制剂。
该项试验纳入939名血嗜酸性粒细胞计数至少为每微升300且尽管使用标准三联疗法但仍加重风险升高的COPD患者，分成两组，皮下注射300mg度普利尤单抗组（468名）或安慰剂（471名），每 2 周一次。
试验结果表明：度普利尤单抗组中度或重度加重的年化率为0.78，安慰剂组为1.10（图2）。支气管扩张剂FEV1从基线到第12周增加，接受度普利尤单抗最小二乘（LS）平均值为160 mL，安慰剂组为77 mL，这一差异一直持续到第52周。度普利尤单抗组患者52周内中重度COPD急性发作次数减少了30% (p=0.0005)。该研究也达到了所有次要终点，表现出肺功能、生活质量和呼吸道症状的改善[3]。
03
Donanemab使认知衰退减缓35%，
推动礼来股价突破4000亿美元
药物：Donanemab
靶点：Ab
类型：单抗
试验：3期TRAILBLAZER-ALZ 2临床试验
阿尔茨海默症药物研发道路很曲折，尽管FDA顶压获批了Aducanumab，九期一于2019年被NMPA批准上市，但是它们的疗效遭受质疑，市场表现不佳，直到今年7月6日Lecanemab获得了FDA完全批准，成为了20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默症新疗法，开启了其真正的商业化道路。
但是，今年5月3日，礼来公布了其Donanemab的3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2的积极结果：近一半（47%）接受donanemab治疗的受试者（安慰剂组为29%）在1年时没有临床进展（定义为没有下降CDR-SB），3期试验达到主要终点和所有测量认知和功能衰退的次要终点，与安慰剂相比，Donanemab 治疗使临床衰退速度减缓了35%，日常生活活动能力下降减少了40%[5]。
首次消息影响，礼来随即股价大涨，截止收盘，礼来股价涨幅达到了6.68%，一夜暴涨256亿美元市值，突破了4000亿美元的瓶颈。
随后7月份，Sims等人在《JAMA》杂志上报道了TRAILBLAZER-ALZ 2 的3期临床研究的完整结果：在低/中Tau 人群中，donanemab组76周时整合阿尔茨海默病量表（iADRS）评分的最小二乘均值（LSM）变化为-6.02，安慰剂组为-9.27，相差3.25，在所有人群中，donanemab 组为 -10.2，安慰剂组为 -13.1，相差2.92（图3）。
与安慰剂治疗相比，在低/中Tau 人群中，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了22.3%（图3）[6]。
如果换算成更直观具体的数据的话，在76周时，接受Donanemab治疗的早期AD患者的iADRS下降延迟了4.36个月，CDR-SB下降延迟了7.53个月。
04
Elahere可使死亡风险降低33%
助力Elahere完全获批
药物：Elahere
靶点：FRα
类型：ADC
试验：3期MIRASOL验证临床试验
今年5月3日，ImmunoGen 公布了Elahere的3期验证临床MIRASOL积极结果，表明Elahere可显著改善铂类耐药卵巢癌患者的PFS、客观缓解率（ORR）与总生存期（OS），此积极数据将有助Elahere获得在该适应症上的完全批准。
研究结果显示：Elahere治疗组相比于化疗组，OS从12.75个月延长到16.46个月，死亡风险降低33%。中位PFS从3.98个月延长到5.62个月，疾病进展或死亡风险降低35%。ORR从15.9%提高到42.3%，安全性则优于化疗。受此消息影响，ImmunoGen股价当天大涨136%，市值达到27.7亿美元（图4）[7]。
05
替尔泊肽可使肥胖患者平均减重26.6%
奠定减肥王者地位
药物：替尔泊肽
靶点：GIP/GLP-1受体双重激动剂
类型：多肽
试验：3期SURMOUNT-3和SURMOUNT-4试验
替尔泊肽于2022年5月首次在美获批上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制（在饮食控制和运动基础上），上市不到半年，销售额已超2亿美元，今年上半年其销售额已达到15.48亿美元，放量速度惊人。
今年7月27日，礼来宣布替尔泊肽用于治疗肥胖患者的SURMOUNT-3研究以及维持肥胖患者体重减轻的SURMOUNT-4研究均达到了主要终点及关键次要终点[8]。
SURMOUNT-3 试验结果表明：与安慰剂相比，接受替尔泊肽治疗的患者体重平均减轻了21.1%；加上为期12周的干预期，接受替尔泊肽治疗的患者体重平均减轻了26.6%，相关结果后续发表在Nature Medicine杂志上。
总的来说，替尔泊肽达到了SURMOUNT-3试验的所有终点，即给药治疗72周后，与安慰剂相比，替尔泊肽组患者体重较基线降低的百分比更高，并且替尔泊肽组患者达到体重减轻百分比大于5%的比例更高（图5）[9]。
SURMOUNT-4试验结果显示：参与者在 36 周的替尔泊肽导入期内体重减轻了21.1%，在 52 周的持续治疗期间体重减轻了6.7%，在 88 周内总平均体重减轻了26.0%[8]。
06
Divarasib在NSCLC患者中ORR达
53.4%，潜在“best-in-class” KRAS G12C抑制剂
药物：Divarasib
靶点：KRAS G12C
类型：小分子
试验：1期单药和联合治疗试验
Divarasib是由罗氏研发的一款新型 KRAS G12C 抑制剂，有着同类最佳的潜力，其针对 KRAS G12C 突变 NSCLC 适应症已开发至 2/3期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，如结直肠癌等。
今年8月份，Adrian等人在新英格兰医学杂志上报道了Divarasib在KRAS G12C突变肿瘤中的1期临床结果（NCT04449874)：在NSCLC患者中，ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月（图6）。
在结直肠癌患者中，ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。在其他实体瘤中，36%的最佳反应为部分缓解[10]。
07
BTK抑制剂攻城自免领域
Remibrutinib打下头阵
药物：Remibrutinib
靶点：BTK
类型：小分子
试验：3期REMIX-1和REMIX-2试验
今年8月份， Remibrutinib的两项3期REMIX-1（NCT05030311）和REMIX-2（NCT05032157）研究治疗症状未被 H1 抗组胺药充分控制的慢性自发性荨麻疹（CSU）患者在第12周时都达到了每周荨麻疹活动评分（UAS7）相对于基线的绝对变化的主要终点，显示出疾病活动度的临床意义和统计学意义的改善，使用Remibrutinib的患者早在治疗开始后 2 周就出现了快速改善，耐受性良好，并显示出良好的安全性，包括在两项研究中在活性组和安慰剂组中进行平衡肝功能测试[12]。
CSU的特征是突然出现瘙痒的荨麻疹（风团）和/或深部组织肿胀（血管性水肿）超过6周，影响全球约4000万人，会导致严重的情绪困扰。
该项试验给BTK进军自免领域打了一针强心剂，BTK抑制剂有望突破自免领域，Remibrutinib最终52周结果将在2024年呈现，并且诺华计划于2024年提交上市申请，如果获得批准，Remibrutinib有可能成为十年来首次获批的用于治疗CSU的BTK抑制剂，为60%的H1抗组胺药无法控制的患者提供简单有效的选择。
08
神药司美格鲁肽再攻一城
提前终止3期治疗肾病的FLOW试验
药物：司美格鲁肽
靶点：GLP-1
类型：多肽
试验：3期FLOW临床试验
要说今年最火的药物之一，必有司美格鲁肽，因其优异的降糖减重效果而举世闻名。
除了降糖减重作用，司美格鲁肽还有很多作用，如心血管保护作用，治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和阿尔兹海默症等。
10月10日，诺和诺德宣布司美格鲁肽用于治疗合并肾功能不全二型糖尿病患者和慢性肾病的3期临床FLOW（代号）由于疗效优异提前终止。
停止试验的决定是基于独立数据监测委员会（DMC）的建议，该委员会得出的结论是，中期分析的结果符合某些预先指定的标准，可以提前停止试验以获得疗效[13]。
FLOW 是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、优效性试验，比较注射用 1.0 mg 索马鲁肽与安慰剂作为肾脏结局标准护理的辅助手段，以预防肾功能损害进展以及 2型糖尿病和慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏和心血管死亡风险。3,534人们参加了该试验，该试验已在28个国家的 400 多个研究地点进行。FLOW试验于2019年启动。
FLOW试验达到了主要临床终点：根据CKD-EPI方程，与基线相比，eGFR（估计肾小球滤过率）持续性≥50%降低，持续性eGFR（CKD-EPI）<15mL/min/1.73 m2[13]。
FLOW临床提前宣告成功，明显超出了市场的预期，进一步提升了司美格鲁肽抢夺药王的竞争力。
09
ARV-471与palbociclib联合ORR达到42%
PROTAC药物离成功又进一步
ARV-471是由Arvinas原研的靶向ER（雌激素受体）的PROTAC，后于2021年7月，辉瑞与Arvinas就ARV-471达成高达24亿美元达成合作协议，用于治疗早期和局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者（图7）[14]。
图7. ARV-471作用机制
12月5日，Arvinas和辉瑞宣布了ARV-471与palbociclib联合使用的1b期的临床数据。临床结果显示，在局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，中位治疗四线的患者的总缓解率为 42%，中位无进展生存期为 11.1 个月（中位随访11个月后，基于 48% 的事件），证明了 ARV-471与palbociclib联合使用的潜力[15]。
受此消息影响，Arvinas股价大涨，截止2023年12月22日收盘价，Arvinas从12月5日大涨约69%。
10
长效降压针Zilebesiran
安全有效降压长达六个月
药物：ARV-471
靶点：AGT
类型：RNAi疗法
试验：2期KARDIA-1试验
Zilebesiran目前处于2期研究阶段，用于治疗高需求人群的高血压。
在治疗高血压方面，siRNA疗法相对于已有的高血压药物的的主要优势有长效和克服耐药机制等优点。
Zilebesiran是一款长效药物，注射频率为每年两次，从依从性的角度来讲，显著优于目前绝大多数口服药，有望通过提升依从性解决假耐药问题。
2023年11月11日，Alnylam在美国心脏协会 (AHA) 科学会议上公布了zilebesiran的2期KARDIA-1研究的详细数据。
该项2期研究发现，单次注射实验性药物zilebesiran可安全有效地降低轻度至中度高血压成人的血压长达六个月。
基于这些结果，由于给药不频繁，zilebesiran有可能提高药物依从性，这反过来又会降低高血压患者的心血管风险。
来源：BiG生物创新社
排版：暖手
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