一项百人入组研究证实：糖尿病人群体内的NK细胞活性明显降低

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2型糖尿病患者糖尿病血管并发症的发病率和死亡率比常人要高出很多。最近的研究表明，糖尿病患者也容易患各种癌症，科研人员正在努力了解癌症发病率增加的潜在机制。糖尿病患者的慢性炎症状态可能与免疫功能受损，从而更容易感染病原体。尤其是自然杀伤 (NK) 细胞活性已被证明与糖尿病患者的免疫功能障碍和癌症风险增加有关。

我们都知道，NK细胞参与先天免疫，清除病原体和癌细胞。它们还释放细胞因子来调节适应性免疫。先前的研究表明，NK细胞产生不同水平的细胞因子会导致不同程度的细胞毒性。NK细胞高表达细胞因子，对靶细胞具有很强的细胞毒性，而细胞因子表达退化的NK细胞几乎没有这种功能。

最近有研究者开发出一种方法，通过测量NK细胞分泌的干扰素-γ (IFN-γ) 水平，轻松评估NK细胞的活性。NK细胞活性以血清IFN-γ浓度表示，与NK细胞的功能和水平变化直接相关，可以预示先天性和适应性免疫的状态。有鉴于此，最近的几项研究表明，NK细胞活性的下降与多种类型的癌症有关。因此，现在已知NK 细胞在癌细胞免疫监视中发挥重要的作用。

已有多项研究来评估糖尿病患者的NK细胞功能。当暴露于高血糖时，NK细胞会失去功能，例如未控制血糖的糖尿病患者，缺乏身体活动和代谢状态不佳与NK细胞活性下降有关。1 型糖尿病和2型糖尿病患者均出现NK细胞数量减少和NK细胞功能下降的情况。然而，人们对糖尿病前期患者（处于高血糖状态，但不足以诊断为糖尿病）的NK细胞活性及其与这些患者代谢指标的关系知之甚少。

最近，韩国首尔江南塞弗兰斯医院和延世大学医学院的临床研究团队在行业期刊《J Diabetes Investig》上发表了题为Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes（2型糖尿病及糖尿病前期患者自然杀伤细胞活性与血糖控制的关系）的研究成果，他们评估并比较了2型糖尿病、糖尿病前期和正常糖耐量 (NGT) 参与者的NK细胞活性，并分析了这些参与者中NK细胞活性与各种代谢指标之间的关系。

这是一项横断面研究，研究对象是曾到内分泌科就诊的2型糖尿病、糖尿病前期和NGT患者。与2017年4月至6月，韩国首尔江南Severance医院糖尿病中心开展了此项工作。该研究得到了江南塞弗伦斯医院机构审查委员会的批准，并在所有参与者的事先知情同意下进行。

所有受试者均参与评估吸烟情况以及既往医疗和手术史。抽取空腹血样并分析 HbA1c、血清葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、胰岛素和C肽等指标。所有受试者均进行了75g葡萄糖耐量测试，检测加载后的葡萄糖、胰岛素和C肽。为了间接评估人体内胰岛β细胞的胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗，采用稳态模型评估（HOMA）计算公式。

研究者从所有受试者身上收集了总共1 mL的全血，以测量和定量NK细胞释放的IFN-γ水平。

结果显示：在49名研究参与者中，21名患有2型糖尿病，15名处在糖尿病前期，13名患有NGT。与NGT和糖尿病前期参与者相比，糖尿病患者的NK细胞活性较低（分别为768.01 ± 650.35 vs 2435.31 ± 633.22、768.01 ± 650.35 vs 2396.08 ± 653.76)。NGT和糖尿病前期患者的NK细胞活性无显着差异（P = 0.821)。

随后进行相关分析以确定NK细胞活性与生化参数之间的关联。当所有研究参与者都纳入分析时，NK细胞活性与FPG呈负相关（r = −0.745，P <0.001)，2hPG (r=−0.778，P < 0.001) 和 HbA1c (r = −0.827， P <0.001)。胰岛素 (r = 0.357, P = 0.023) 和β的HOMA -细胞功能（HOMA-B；r = 0.787，P< ; 0.001) 与 NK 细胞活性呈显着正相关。在调整年龄、性别、血压和吸烟状况后，这些相关性仍然显着（下表）。

所有受试者的自然杀伤细胞活性等生化参数之间的相关性分析

将糖尿病患者分为不同血糖控制水平并单独分析时，NK细胞活性与FPG呈显着负相关（r = −0.705，P = 0.002)，2h-PG (r = −0.795，P = <0.001) 和HbA1c (r=−0.790，P < 0.001），与 HOMA-B 呈显着正相关（r调整年龄和性别、血压和吸烟状况后， = 0.649，P = 0.005）。

研究初步结论，免疫功能受损被认为是糖尿病患者感染风险增加和癌症发病率增加之间的潜在机制。在本研究中，测量了正常个体、糖尿病前期患者和2型糖尿病患者的NK细胞活性，与其他两组相比，糖尿病患者的NK细胞活性较低，而糖尿病前期和NGT参与者的NK 细胞活性相当。此外，仅在糖尿病患者中，NK细胞活性与葡萄糖代谢相关的各种参数相关。

本研究结果与之前的研究结果一致，即与对照组相比，糖尿病患者的NK细胞活性降低。NK细胞的作用是参与先天免疫和传递适应性免疫。NK 细胞具有特征性激活受体，例如 NKp45 和 NKG2D，通过与受感染细胞或肿瘤细胞表面的配体接触而被激活。因此，糖尿病患者的免疫系统维护受损，以及NK细胞活性降低导致的癌症生长受到限制，可能会导致感染性疾病和癌症的易感性增加。NK细胞的杀伤功能随着暴露于糖尿病控制不佳的血糖浓度范围内而显着恶化。

研究者推断，虽然NK细胞活性随高血糖程度呈线性恶化，但高血糖一旦达到一定程度，至少高于糖尿病前期范围，就开始干扰NK细胞活性。

2017年，吉林大学在临床和实验药理学和生理学杂志上发表的一篇题为“Decreased percentage of NKG2D+NK cells in patients with incident onset of Type 1 Diabetes” “突发 1 型糖尿病患者中 NKG2D+ NK 细胞的百分比下降”的报道中，共招募了30名未经治疗的1型糖尿病（T1DM）儿童和青少年以及27名健康受试者。

经流式细胞术分析表明，与健康对照相比，T1DM 患者外周血CD3-CD56+ NK细胞和NK细胞亚群（CD56bright、CD56dim和CD56neg）的百分比显着降低。此外，与健康受试者相比，诱导型CD107a+ 和 IFN-γ分泌NK细胞的百分比显着降低。有趣的是，T1DM患者中NKG2D+ NK细胞的百分比与血清TCHOL和TG水平呈负相关。综合数据表明NK细胞数量减少和功能受损可能在 T1DM 患者中普遍存在。

总之，无论是1型糖尿病患和2 型糖尿病患者的NK细胞活性显着较低，可能是一个不争的事实。 NK细胞活性随着血糖水平的增加而显着线性下降。两项研究均支持这样的假设：糖尿病患者中传染病和恶性肿瘤患病率的增加与免疫功能下降有关。未来需要努力重新定义糖尿病与NK细胞活性之间的关系，并通过对糖尿病患者进行大规模研究来提供降低传染病和癌症发病率的方法。

参考资料：

[1]Kim JH, Park K, Lee SB, Kang S, Park JS, Ahn CW, Nam JS. Relationship between natural killer cell activity and glucose control in patients with type 2 diabetes and prediabetes. J Diabetes Investig. 2019 Sep;10(5):1223-1228. doi: 10.1111/jdi.13002. Epub 2019 Feb 5. PMID: 30618112; PMCID: PMC6717814.

[2]Zhang Y, Wang H, Lou X, et al. Decreased percentage of NKG2D+ NK cells in patients with incident onset of Type 1 Diabetes. Clin Exp Pharmacol Physiol 2017; 44: 180–190.

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来源：摩西

编辑：暖手

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