高活性NK细胞在癌症中的临床应用

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近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。2021年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性位列第10位，女性第9位，占恶性肿瘤相关死亡率的第4位。中国国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第７位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。

化疗与NK免疫疗法相结合治疗

日本将化疗与NK免疫疗法相结合治疗，对83名胰腺癌患者进行回顾性研究

背景：自然杀伤（NK）细胞是癌症治疗的有利候选药物，因为NK细胞对恶性细胞具有强大的杀伤活性，通过与抗CD3和抗CD52抗体共同刺激外周血（PB）单核细胞扩张的新型方法，自2006年以来，我们使用这种方法扩展的NK细胞，对83名胰腺癌（PC）患者标准治疗的基础上结合了NK细胞，我们回顾性地分析了NK治疗后PB淋巴细胞的临床结果和免疫学变化。
方法：所有患者都被诊断为胰腺癌局部晚期或转移，这得到了组织学、细胞学或CT/MRI成像的证实。NK每隔2周重复给药，每次用30毫升PBMC培养。总生存率（OS）被定义为从一线治疗开始到死亡的时间，PB的免疫监测在NK治疗之前和之后2-3个月进行。
结果：有50名ECOG PS 0-1患者和33名PS 2-3患者，他们大多接受了吉西他滨或S-1的化疗。NK之后的OS和生存时间（ST）中位数分别为PS 0-1为14.9个月和11.5个月，PS 2-3分别为7.2个月和3.9个月。PS 0-1的1年生存率为60%，PS 2-3为18%。PS 0-1的NK细胞数和NK细胞比例为13.3x10⁹和39.8%，PS 2-3为12.5 x 10⁹和27.5%。PS 0-1的免疫学监测显示，NK治疗提高NK细胞毒性活性和淋巴细胞计数显著增加，长期幸存者（ST ≥11.5个月）中性粒细胞/淋巴细胞和CD4/CD8 T细胞比显著下降，但短期幸存者（ST < 11.5个月）没有。长期幸存者的NK细胞和NKG2D+细胞数量的增加明显高于短期幸存者。
结论：研究表明，NK细胞回输后，PB淋巴细胞的细胞毒性持续增强会帮助PS 0-1患者的联合治疗并延长生存期。总结
胰腺癌仍然是医学上最大的未满足需求领域之一。五年生存率<10%，过去50年几乎没有改善。NK自然杀伤细胞是癌症免疫治疗的关键武器，显示出肿瘤缩小、延长生命与免疫力强化的效应，越来越多的证据表明NK细胞在这种令人沮丧的预后疾病中的重要性，为患者带来了确切的改善与希望。近年来，肺癌发病率不断上升，给全球医疗、经济带来巨大的负担。2020 年底，国际癌症研究中心International Agency for Research on Cancer，IARC发布的全球癌症负担的最新统计数据显示，全球肺癌死亡病例约180 万例，占全球癌症死亡比例的首位。我国肺癌的发病率和死亡率也居高不下，2020 年，中国新发肺癌约82 万例，死亡约为71 万例。根据起源，肺癌可以分为小细胞肺癌SCLC和非小细胞癌NSCLC，其中NSCLC占病例的80-85%。

案例

下文简要概述了NK细胞在终末期肺癌患者治疗的一个案例研究。
介绍
该病例是一名62岁的泰国男性患者，4期肺癌（转移到骨骼、淋巴结和大脑），患者到访时就胸腔积液和声音嘶哑引起的呼吸困难问题进行咨询，在这之前，患者没有接受特定的癌症治疗，每2天进行一次利尿和胸膜穿刺术以缓解积液。第一次就诊时，癌胚抗原（CEA）为766.03纳克/毫升。
方法总共采血180毫升，进行白细胞分离和NK细胞制备，制备的NK细胞溶液用于整个疗程，每2周静脉注射，连续六次，每次剂量约为0.35×10⁹NK细胞，没有进行额外的化疗。
结果通过CT进行了随访的放射学调查，在三个月的随访中，患者生活质量有所改善，胸腔积液减少，无需缓解胸膜穿刺术，完整疗程（六剂）后的CEA为279.10纳克/毫升。
本病例可以证明对晚期癌症患者使用NK疗法的有用性。
美国临床肿瘤学会ASCO发行的世界最权威的癌症治疗学术杂志《 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 》2016年发表的一篇（肿瘤疫苗和细胞免疫治疗对非小细胞肺癌的疗效的系统回顾和元分析）结论表明：肿瘤疫苗和细胞免疫疗法增强了NSCLC中的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS），且发现细胞免疫疗法比接种肿瘤疫苗更有效。本次研究是是对过去已经公布的、对肺癌患者实施的免疫细胞治疗以及癌症疫苗治疗等18种治疗进行任意性比较实验（实验对象患者6,756人），对研究结果的总结和解析。解析后的结论是：免疫细胞治疗、癌症疫苗可以有效地抑制癌症的进展，延长生存期。这些发现对未来研究非小细胞肺癌联合免疫疗法的研究有深远影响。
总结
尽管在这个个性化医学时代，分子靶向治疗在肺癌中取得了显著成功，但其疗效因耐药机制的存在而受到限制，肺癌患者的预后仍然很差，终末期癌症患者的管理通常是无望的，随着对人类免疫系统的了解深入，打开了免疫治疗的突破，自然杀伤（NK）细胞是对抗肿瘤的第一道防线，可以诱导先天和适应性免疫反应，因此，使用自然杀伤NK细胞疗法开发新的肺癌免疫治疗策略是有希望的，能够有效抑制癌症的发展，延长生存期。

免疫细胞疗法的对象癌症

肺癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆癌、胰腺癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌、膀胱癌、头颈部癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、骨肉瘤、胃肉瘤、恶性淋巴瘤、卵巢癌、肾盂尿管癌等

参考文献

1. Narumi K, Fujita S, Masuyama J. A retrospective study of 83 pancreatic cancer patients treated by combining chemotherapy with NK cell-enriched immunotherapy[J]. 2018.

2. Masuyama J, Chaiyasit K, Sanphasitvong W, Wiwanitkit V. NK cell therapy for end-stage cancerous patient: A case study. South Asian J Cancer. 2014 Apr;3(2):143. doi: 10.4103/2278-330X.130480. PMID: 24818116; PMCID: PMC4014651.

3. Zeng Y，Lv X，Du J。肺癌自然杀伤细胞免疫疗法：挑战和观点（评论）。Oncol Rep. 2021 年 11 月；46(5):232. doi: 10.3892/or.2021.8183。Epub 2021年9月9日。PMID：34489710；PMCID：PMC8444189。

4. 《2022年中国肺癌患者生存质量白皮书》

5. Dammeijer F、Lievense LA、Veerman GD、Hoogsteden HC、Hegmans JP、Arends LR、Aerts JG。肿瘤疫苗和细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的疗效：系统回顾和元分析。J Clin Oncol。2016 年 9 月 10 日；34(26):3204-12. doi: 10.1200/JCO.2015.66.3955。Epub 2016年7月18日。PMID：27432922。

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编辑：暖手

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