《癌症》：NK细胞携手PD-1，抗癌效果倍增！为晚期癌症患者“守好防线”，淋巴结转移灶减少80%以上!

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胆道癌（包括胆囊癌和胆管癌）被认为是罕见又凶残的“癌症王中王”，5年生存率仅5%，平均生存期不到半年，是比癌王胰腺癌还要糟糕的癌症。

因为病程异常凶险，早期症状不明显，超过50%患者在确诊时已进入中晚期。而最让人揪心的还是治疗，对于不可切除和转移性胆道癌的初级治疗，全身化疗是标准疗法，但标准化疗的生存率提高非常有限，很难选择二线治疗，因此迫切需要开发替代疗法。

随着近年来科学界对免疫细胞治疗的研究逐渐深入，NK细胞的防癌、抗癌功能得到了业界认可。NK细胞联合PD-1等免疫联合治疗开始走入大众视野，让这个原本处于守护人体的“前哨兵”变成了守护癌症“最后防线”的关键成员。

来自韩国的科研团队在《CANCERS》期刊上发表了有关晚期胆道癌的联合用药研究结果[1]，利用NK细胞与常见免疫抑制剂帕博利珠单抗联合治疗化疗难治性胆道癌患者的安全性和有效性。

△ 这是首个报道同种异体NK细胞联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗化疗难治性晚期胆道癌患者的安全性、有效性的1/2a期临床试验。

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根据研究中的临床试验表明：回输NK免疫细胞后，胆囊癌转移淋巴结减少了82.3%。证实NK细胞是免疫系统的抵御外来病原体和癌细胞的中坚力量，异体NK细胞联合PD-1药物，成为晚期患者的“最后防线”，有望成为首选方案。作为癌症一线治疗的补充方案，NK细胞疗法有望高效提升患者生存率，具有重要的医学价值。

NK细胞携手PD-1药物

安全减少转移病灶82.3%

胆道癌（biliary tract cancer ，BTC），一般是指发生在胆道的癌症，包括胆囊癌和胆管癌（发生于肝内、肝门或肝外胆管的癌症）。其晚期预后较差，总生存期不到1年。学术界为改善这一情况，尝试用联合疗法，为BTC患者谋求高质量治疗方案。

在过往的一线治疗方案中，一般采用顺铂联合吉西他滨作为标准疗法，但是生存率有限。学术界便尝试使用免疫检查点抑制剂 (ICI) ，包括PD-1/PD-L1的阻断抗体，以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)的免疫疗法，来克服目前临床疗法的局限性。

来自韩国细胞生物学研究所与延世大学医学院的科研人员，在一项临床试验中寻找到治疗化疗难治性晚期胆道癌患者的新突破！

这是首个报道同种异体NK细胞（SMT-NK）联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，即“可瑞达”）治疗化疗难治性晚期胆道癌患者的安全性、有效性的1/2a期临床试验。

2019 年12月至 2021年6月期间，筛选了 56 名患者（11名进入1期试验，45名进入 2a 期试验）。6名符合条件的患者参加了1期试验，其中5名完成了研究。

其中一名患者对治疗有稳定的反应，并进入了2a期试验。34 名符合条件的患者加上一名来自1a期试验的患者被纳入 2a 期试验（如图）。

△ 试验概况。( A )、第一阶段；( B ), IIa 阶段。一名患者在完成 1 期试验后表现出稳定的疾病并参加了 2a 期试验。

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患者E0107是一名40岁女性，在因胆囊炎接受胆囊切除术后被诊断为胆囊癌伴腹膜癌，此前曾接受过化疗，包括吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、onivyde®（伊立替康脂质体）和亚叶酸钙。

在用SMT-NK和帕博利珠单抗治疗后，她的转移性淋巴结减少了82.3%，并且在初始治疗后18个月保持无进展。

△ 每次反应评估中基线主要肿瘤病灶的CT图像。图片显示为患者 E0107 的左肾下淋巴结的变化情况，患者的癌症消退

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为确定患者的肿瘤反应是否取决于NK细胞的特性，研究者分析了CD3-细胞中CD56+细胞和NK细胞中PD-1阳性细胞和CD107a阳性细胞的频率。发现患者组之间没有显著差异。

此外，研究者还评估了NK细胞的功能。使用分离的NK细胞的培养上清液测量了IFN-γ浓度，并评估了NK细胞对K562细胞和HuCCT-1细胞的细胞毒性。发现患者组之间NK细胞的功能没有显著差异。

最后还分析了来自患者的NK细胞的特征和功能，发现与其他结果相比，患者NK细胞上PD-1的表达上调，这表明同种异体NK细胞治疗将对外周血NK细胞抗肿瘤功能较弱的患者更有益。NK细胞功能无明显差异。

该临床试验表明，与PD-1免疫检查点抑制剂一起的联合治疗，增强了NK细胞的抗癌作用。SMT-NK可以与帕博利珠单抗一起安全地用于化疗难治性晚期胆道癌患者，并且与单独使用帕博利珠单抗的试验相比，二者联合显示出更好的临床结果。

这项研究，突破了化疗难治性晚期胆道癌患者的一线治疗“瓶颈”，提供了NK免疫细胞联合治疗的新思路，安全、有效地减少了转移病灶，有望提供晚期胆道癌患者治疗新方案的选择依据。

NK细胞立大功

癌症联合疗法新突破

NK细胞（Natural Killer Cells）即自然杀伤细胞，是人体免疫系统的“前哨兵”，在预防病毒感染、杀死癌细胞时冲锋陷阵的“第一道防线”。在一些情况下，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病，能识别靶细胞杀伤介质。通常也被认为是身体对抗癌症的正常储备。

科学家们已经发现：

○ NK细胞治疗配合放化疗，可以有效清除手术不能完全切除的肿瘤细胞；

○ NK细胞治疗可以提高放化疗的疗效，降低副作用；

○术后定期采用NK细胞治疗，可以预防癌症的复发和转移，减缓癌性疼痛，改善    睡眠，提高患者生命质量，延长患者的生命周期；

○ 对于亚健康人群，采用NK细胞治疗可以降低患癌风险。

目前，免疫细胞疗法承担着治疗难治性癌症“最后防线”的重任，对于类似晚期胆道癌这种恶性肿瘤的患者，无疑是一个利好信息。尤其是NK细胞具有天然抵御癌细胞的能力，在治疗实体瘤的临床研究领域亦有突出表现。

肺癌: 缓解率达75％！

NK细胞治疗EGFR突变肺癌效果显著

目前，靶向治疗是EGFR突变肺癌重要的一线治疗方案，学界就如何防止耐药，提升疗效，展开了新一轮的临床研究。

△ 该研究调查了NK细胞联合靶向药治疗对有没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性，以评估反应率和无进展生存期。

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《Precis Clin Med》上的一项调查显示，NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果，缓解率从16.7%提升到75%！中位PFS（无进展生存期）从6个月提升到9个月。如此显著的治疗效果让科学家看到NK细胞联合治疗中，可以有效逆转靶向药物的耐药性，增加其敏感性。

乳腺癌：NK细胞挑战难治性HER2阳性实体瘤

同样面临靶向药物耐药问题的还有抗HER2常见靶向药——曲妥珠单抗。

在一项研究使用NK细胞联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性患者，以增强曲妥珠单抗疗效的临床试验中，在Ⅰ期研究中，22名患者中有12人疾病稳定（SD）；在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名达到SD，而队列B中的1名受试者在输注NK细胞2周后达到PR，并且在第8个周期NK细胞治疗后依旧保持PR。

该研究结果表明NK细胞联合曲妥珠单抗的安全性及稳定性。

△ 临床研究总反应及PR患者（一名55岁女性，患有转移性激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌，曾接受过多种化疗、抗HER2和激素治疗）CT图像

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来源：资生堂

肝癌：疾病控制率达71.4%，NK细胞直面肝癌

研究证明，体外培养的NK细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤力，这意味着NK免疫细胞疗法在治疗肝癌方面潜力巨大。

《Journal of Modern Oncology》杂志上的一项前瞻性研究中，中国科研团队对2016年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对其进行追踪检测。研究发现：在经过NK细胞治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率达71.4%。

黑色素瘤：NK细胞疗法21天阻断肿瘤复发

2021年，美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠和人类细胞中进行研究发现：使用NK细胞可以有效对抗黑色素瘤。这种基于细胞的免疫疗法，让小鼠肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且，在为期21天的实验期间，大多数情况下，类似记忆的NK细胞阻止了肿瘤的复发。

他们发现，黑色素瘤中的NK细胞表现出降低细胞毒性潜力，从健康供体和黑色素瘤患者分化而来的记忆样NK细胞显示出增强的IFN-g产生能力和对黑色素瘤靶标的细胞毒性。

△ 三个NK细胞（红）攻击黑色素瘤（绿），白色为NK细胞攻击癌细胞释放的有毒分子。

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该试验证明了NK细胞作为人体健康的“第一道防线”不仅可有效阻止病原体的入侵，还能在抗癌前线发挥作用。

更多实体瘤：CAR-NK疗法展示出更强优势

“百万神针”CAR-T疗法近年来已逐渐被大众熟知，与T细胞疗法产生强大的细胞因子风暴不同，CAR-NK疗法更像一种和风细雨式的“浸润”：CAR-NK细胞在体内几乎不会发生免疫排斥反应，也不会大量增殖并长期存在。

这些天然优势，使得CAR-NK疗法在创建之初就成功避免了一些未知风险，由于其抗癌更具有广谱性，更是成为治疗多种癌症的、更为安全有效的次优候选方案。

与T细胞相比，NK细胞不表达身体重组的抗原受体，而是表达激活受体和抑制受体的随机组合，通过这些不同受体的刺激信号与抑制信号的净平衡，导致对靶细胞的反应或耐受。

上述原理表明CAR-NK疗法将在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。

2020年2月，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在NEJM期刊上发表了靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞疗法Ⅰ/Ⅱ临床试验研究结果：在接受治疗的复发性/难治性CD19阳性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者中大多数对CAR-NK细胞有反应，CAR-NK的临床数据表现也几乎完爆CAR-T疗法，临床有效率高达73%！且没有严重的毒性作用出现。

目前CAR-NK也正在尝试解决CAR-T未能解决实体瘤的研究。

综上所述，NK细胞是一种独特的抗肿瘤细胞，具有不受MHC（主要组织相容性复合体）限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

基于NK细胞优秀的抗肿瘤“血统”，不论是NK细胞与PD-1抑制剂/靶向药物的联合疗法，还是“后起之秀”CAR-NK细胞疗法，都将是具有重要医学价值和前景广阔的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。

相信在不远的将来，NK细胞将化身为更强大、更有力的“抗癌武器”，在肿瘤治疗的路上带给广大患者更多惊喜和福音。

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来源：摩西

审校：暖风

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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