斯坦福科学家发明新型抗衰老疗法：一针恢复免疫“青春”！

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前言 /               

类似于人类经历从出生到衰老的自然过程，免疫系统也会随着时间的推移经历成长、成熟和衰老，这就是免疫衰老。

随着免疫系统功能的逐渐减退，机体对感染的应对能力也会受到影响。研究表明，免疫系统老化与多种疾病如癌症、心血管疾病和肺炎等相关，同时也会削弱疫苗的效果，导致器官老化。例如，免疫系统老化的个体难以应对新病毒的侵袭，其对疫苗的反应也较弱，相比之下，老年人接种疫苗的效果通常不如年轻人明显。

针对这一挑战，斯坦福大学医学院和美国国立卫生研究院落基山实验室的研究人员提出了一种能够重塑小鼠免疫系统的方法，即一种新型抗体疗法——my-HSC抗体疗法。研究表明，单次接受这种疗法可以使老年小鼠的免疫系统重现“青春”，显著提高其对新病毒感染的应对能力，同时增强了其接种疫苗的效果。

这项研究已在《自然》杂志上发表。论文的共同第一作者是斯坦福大学医学院的博士后研究员Jason Ross，通讯作者是该校的病理学和发育生物学教授Irving Weissman，他同时也是VIRGINIA & DK LUDWIG癌症临床研究教授。作为造血、白血病和造血干细胞（HSC）领域的专家，Weissman是20世纪80年代末在小鼠和人类体内首次分离出HSC的科学家之一。他的研究领域包括从HSC到白血病干细胞的克隆以及构成造血和免疫系统的细胞系统发育和发育生物学，并且创办了多家生物技术公司。

“这标志着一个真正的范式转变，研究人员和临床医生需要以新的方式来理解免疫系统和衰老。我们通过影响稀有细胞群的功能来调整包含数百万细胞的整个免疫系统，这一概念真的非常令人惊讶和兴奋。”Jason Ross表示。

新型抗体疗法逆转小鼠免疫系统衰老

 造血干细胞（HSC）是一类高度未分化的细胞，它们是所有血液细胞的祖先，包括红细胞、白细胞、血小板等，也是各种免疫细胞的源头，如B细胞和T细胞。

在体内，有两种主要的造血干细胞亚群，一种是淋巴-髓系平衡造血干细胞（bal-HSC），另一种是髓系偏向造血干细胞（my-HSC）。年轻时，bal-HSC的数量多于my-HSC，它们主导淋巴细胞的生成，同时抑制促炎的髓系细胞产生。

以往的研究指出，随着年龄增长，my-HSC相对于bal-HSC的比例会增加，导致造血干细胞更倾向于产生髓系细胞，减少淋巴细胞的生成。淋巴细胞属于适应性免疫系统，而髓系细胞属于先天免疫系统，后者会搜索并吞噬体内的异物，可能引发炎症反应，而人体衰老与慢性炎症密切相关。

这种转变导致老年人出现多种病理变化，包括适应性免疫下降、炎症和骨髓相关疾病。老年人的抗病毒和抗菌能力减弱，也导致老年人接种疫苗的效果不及年轻人。

“在 COVID-19 疫情期间，我们发现老年人的死亡率高于年轻人，即使他们接种了疫苗，情况也没有改善。”Irving Weissman 表示。他认为，如果能够逆转老年人免疫细胞的衰老现象，就能增强他们的抵抗力，拯救更多生命。

为了测试逆转老年小鼠免疫系统衰退的可能性，研究团队提出了一种新方法，即减少老年小鼠体内的my-HSC比例，增加bal-HSC的数量。

研究团队鉴定了bal-HSC和my-HSC细胞表面的不同标记物，并通过靶向my-HSC来测试这种干预是否能够促进bal-HSC的增加，从而逆转免疫系统的衰退。试验结果显示，老年小鼠接受my-HSC抗体治疗后，my-HSC数量减少约38%，淋巴细胞数量显著增加，且炎症水平下降。数周后，接受治疗的小鼠体内bal-HSC数量增加，淋巴细胞也更多。

清除老年小鼠体内的 my-HSC 可使免疫特征恢复年轻状态

Jason Ross解释说：“你可以将这看作是时间的倒流，我们正在使老年小鼠的免疫细胞比例更接近年轻成年小鼠的比例。”

随后，研究人员对这些变化对免疫反应的影响进行了测试。他们给17只老年小鼠接种了小鼠病毒疫苗，其中9只小鼠在八周前接受了抗体治疗，然后用该病毒感染小鼠。两周后，他们测量了受感染细胞的数量，发现接受治疗的小鼠中有近一半（约44.4%）已完全清除了病毒感染，而未接受治疗的8只小鼠中只有一只（约12.5%）完全清除了感染。

“我们不仅看到了适应性免疫细胞的变化，还观察到接受治疗的动物中炎症蛋白水平下降。更令我们惊讶的是，这种单一抗体治疗的效果非常持久，即使在两个月后，接受治疗的动物和未接受治疗的动物之间仍然存在明显差异。”

八周后，当接受治疗的小鼠接种了之前未感染过的病毒疫苗时，它们的免疫系统反应比未接受治疗的动物更强，对该病毒感染的抵抗能力也更强。

这些发现表明，研究团队开发的抗体治疗能够恢复老年小鼠免疫系统的活力，使其回到“年轻状态”，且治疗效果持久。

在慢病和癌症治疗上的潜力

“这种针对特定细胞类型的单一治疗方案影响了免疫系统衰老的多个方面，包括细胞功能标志、炎症蛋白、对疫苗的反应以及抵御感染能力。”Jason Ross 表示。

他指出，这些发现对我们理解与年龄相关的免疫衰退及其缓解方式具有重要意义。由于小鼠和人类的髓系造血干细胞非常相似，随着年龄增长，异常的血液干细胞（my-HSC）也会增加，因此，类似的抗体治疗可能适用于恢复人类免疫系统的“年轻状态”，提高对感染和疫苗的反应。我们相信，这项研究代表了将该策略潜在应用于人体的重要一步。

“总的来说，我们的研究为转化研究提供了理论支持，我们下一步的重点是利用类似的策略增强功能性免疫系统，以抗击感染、慢性疾病和癌症。”

加州大学圣地亚哥分校干细胞发现中心副主任兼再生医学部副教授 Robert Signer 对这一策略的应用前景表示乐观，“衰老是许多疾病的主要风险因素。通过恢复或改善老年人的免疫功能，有助于抵抗感染，并可能影响多种慢性炎症性疾病。这是一个令人振奋的方向。”

然而，Robert Signer 也提醒称，将该策略应用于人体的可能性尚需时日。我们需要更深入地了解这种治疗可能存在的潜在副作用，例如耗尽干细胞，即使是异常的干细胞，也可能会增加罹患癌症的风险。总之，还有许多工作需要开展。

该研究团队在论文中也指出，需要进行进一步的临床前和临床研究，以确定这种疗法在人体中的可行性。

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41586-024-07238-x

作者：摩西

编辑：暖风

声明：本文不构成任何建议，文章版权归原作者所有

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