上海长征医院完成世界首例，自体内胚层干细胞治愈糖尿病，3月停掉胰岛素，告别阿卡波糖仅12月，14个月停用二甲双胍

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前言 /               

2型糖尿病 (T2D) 通常始于外周组织的胰岛素抵抗，超过30%的T2D患者最终依赖外源性胰岛素治疗。病情严重时，需要进行胰岛移植。由人类多能干细胞 (hPSC) 产生的胰腺祖细胞 (PP) 或胰岛组织，已被证明能够在糖尿病动物模型中存活、发挥作用并逆转高血糖。

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然而，hPSC衍生细胞的临床应用受到复杂的分化过程和残留未分化细胞可能在体内形成畸胎瘤的风险的影响。最近的研究重点是鉴定中间干细胞类型，包括非致瘤性人内胚层干细胞（EnSC），它们似乎更适合作为大规模产生胰岛细胞的前体。

一项由长征医院、仁济医院和中科院的研究者共同发起的试验中，成功的将自体EnSC 进一步分化的胰岛组织 (E-islet) 移植给一名胰岛素分泌受损的T2D患者体内。

患者为一名59岁男性，有25年2型糖尿病病史，患有终末期糖尿病肾病，于2017年6月接受肾移植，自2019年11月起血糖控制不佳，血糖水平范围为3.66–14.60 mmol/L，平均血糖波动幅度 (MAGE) 为 5.54 mmol/L，严格目标范围内的时间 (TITR，3.9–7.8 mM) 为 56.7%，每日发生高血糖事件 (>10.0 mmol/L）为0.7/天，低血糖事件（<3.9 mmol/L）为0.3/天。

由于主要担心低血糖以及血糖控制不良对供体肾脏的长期生存产生不利影响，患者同意进行自体 E-胰岛移植。

移植的自体 EnSC 是在GMP条件下培养的。，EnSC 衍生的PP、内分泌祖细胞和胰岛组织的形态、纯度、活力和微生物污染均被证明符合释放标准。在实验期间移植了EnSC或胰岛组织在免疫功能低下的动物中进行测试，没有检测到肿瘤形成，也没有检测到细胞增殖的囊性/导管结构。

胰岛（EnSC）组织在用患者自身PBMC人源化的糖尿病免疫功能低下小鼠的肾囊下存活并发挥功能，但被用来自无关志愿者的PBMC人源化的小鼠排斥，这表明患者的免疫系统可能耐受自体（EnSC）胰岛组织。

该患者接受了经皮肝门静脉移植胰岛（EnSC）组织，符合临床胰岛移植注册的监管指导。在指定的访视中，在基线、第4、8、12、16、20、24、36和48周以及此后的指定时间点通过混合膳食耐受试验（MMTT）对内分泌功能和糖尿病特异性参数进行检查。

在前 116 周内监测了三个主要临床结果：血糖目标、外源性胰岛素的减少以及禁食和进餐刺激的循环 C 肽/胰岛素水平。早在移植后第2周就观察到患者血糖控制的显着变化，MAGE从5.50 mmol/L下降至3.60 mmol/L，TITR从56.7%迅速增加至77.8%。

T2D 患者自体诱导多能干细胞衍生的胰岛组织移植的临床前研究和临床结果。

同一时期，超出范围的时间（TAR）较基线下降了55%，而严重高血糖（>13.9 mM）和低血糖（<3.9 mM）事件完全消失。在第4周至第12周期间，观察到动态平均血糖波动显着降低（从5.50至2.6 mmol/L），并且TITR稳定上升（从81％至90％）。

第32周后，患者的TITR 轻松达到 99%，并在此后保持不变。血糖变异性的金标准MAGE从5.50 mM降低至1.60 mM。重要的是，在术后116周的整个随访期间，没有观察到低血糖或严重高血糖的发生。此外，MMTT 显示手术后血糖变异性稳定的趋势，表现为稳定的空腹血糖浓度和餐后血糖浓度的显着降低。

值得注意的是，胰岛素需求逐渐减少，直到第11周结束时完全停药，口服抗糖尿病药物从第44周开始逐渐减少，并在第48周（阿卡波糖）和第56周（二甲双胍）停药。

与术前水平相比，术后平均空腹C肽水平（0.68 nmol/L）增加了3倍。值得注意的是，C肽的分泌通过 MMTT 测量显示，与术前测试相比显着升高。

总的来说，这项研究是首次报道使用内胚层干细胞衍生的胰岛组织对胰岛功能受损的2型糖尿病患者进行人体组织替代疗法。前27个月的数据揭示了血糖控制的显着改善，并提供了第一个证据表明干细胞衍生的胰岛组织可以挽救晚期T2D患者的胰岛功能。移植物耐受性良好，没有形成肿瘤或严重的移植物相关不良事件。

随后还需增加研究的样本量，并对胰岛β细胞完全丧失的T1D患者进行额外试验，这将有助于在实现血糖目标中的因果作用得出明确的结论。

未来的研究有必要解决干细胞衍生胰岛作为药物的药效学问题，将干细胞衍生胰岛移植的应用扩展到其他糖尿病亚型，并产生“通用胰岛”作为现货产品而无需免疫抑制即可治愈糖尿病。

参考资料：

Wu J, Li T, Guo M, Ji J, Meng X, Fu T, Nie T, Wei T, Zhou Y, Dong W, Zhang M, Shi Y, Cheng X, Yin H; Clinical Group. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov. 2024 Apr 30;10(1):45. doi: 10.1038/s41421-024-00662-3. PMID: 38684699; PMCID: PMC11058776.

作者：摩西

编辑：暖风

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