梅奥诊所将嵌体抗原受体（CAR）与间充质干细胞“强强联合，向自免疾病宣战！

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自身免疫性疾病是全球第三大慢性疾病，影响了全球上亿人，但治疗方法却不尽如人意，近日，梅奥诊所将CAR技术与间充质干细胞（MSC）强强联合，制造出能准确靶向炎症性疾病部位和提高免疫抑制潜能的CAR-MSC，并在移植物抗宿主病小鼠模型上效果积极，或为自身免疫性疾病治疗带来全新的可能。

作为“炎症的征服者”。间充质干细胞（MSC）无疑是治疗自身免疫性疾病的“潜力股”。

而如今来自美国梅奥诊所的研究者还打算继续深挖MSC的可能性，他们尝试将嵌体抗原受体（CAR）与MSC“强强联合”，制造出能准确靶向炎症性疾病部位和提高免疫抑制潜能的CAR-MSC。

随后，在移植物抗宿主病（GvHD）的临床前小鼠模型中，该工程干细胞也显示出治疗效果增强与存活率提高的积极结果，为这种技术在自身免疫性疾病上的应用奠定了基础。

目前论文已在线发表在《Nature Biomedical Engineering》期刊（影响因子：28.1）上，引发了广泛的关注。

论文“具有嵌合抗原受体的间充质基质细胞，用于增强免疫抑制”

CAR+MSC

强强联合抗击自免病

相较于心脑血管疾病与癌症的知名度，排名全球慢性病第三的自身免疫性疾病似乎是一个有些陌生的领域。但实际上，它囊括了上百种疾病：哮喘、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、移植物抗宿主病等等，威胁着全球约7.6%-9.4%的人群。

临床上已知的自免病类型超过100种

之所以会患上自免病，主要是因为身体里发生了“超敏反应”——本来负责护卫人体健康的免疫系统变得“六亲不认”，除细菌、病毒外，它还会不断攻击体内健康的细胞，导致组织器官损伤或者功能障碍。

炎症是自免病的重要标志。在过去，人们常依靠非甾体类抗炎药、糖皮质激素等削弱免疫反应以减轻组织损伤，后来抑制肿瘤坏死因子TNF-α攻击健康细胞的单克隆抗体药也一度热销。但两者都未能帮助患者摆脱“终身吃药”的Debuff，并存在长期用药失效的可能性。

在新的攻克疾病号角中，间充质干细胞以调节免疫系统、控制炎症而闻名，它能通过细胞与细胞间的直接接触，以及旁分泌效应分泌生物活性因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子等发挥免疫调节及抗炎作用。

干细胞调控免疫系统示意图

而大众对CAR技术的印象可能集中在CAR-T上，近些年，这种抗癌“神针”缔造了不少治愈“神话”，作为其中的重要部分，CAR技术功不可没，经其改造后的T细胞就像一个“超级战士”，能实现精准定位识别癌细胞，并迅速将其杀灭。

基于两者特性，梅奥诊所的Kenderian博士及其团队提出通过设计和掺入CAR技术来增强MSC运输与免疫抑制特性的想法。CAR-MSC中的“CAR”会有三个关键功能：

1）靶向并附着于病变细胞表面上的特定标志物；

2）作为一种锚，确保嵌合CAR与靶标保持连接；

3）启动信号传导，以激活强大的免疫反应。

为了验证他们的想法，Kenderian博士设计了一种CAR-MSC——能特异性靶向一种与移植物抗宿主病以及炎症性肠病有关的蛋白：E-钙黏蛋白（免疫疾病中过度活跃T细胞的靶标，会导致结肠损伤），与此同时，研究者将功能性CD28ζ细胞内信号转导结构域掺入CAR，以激发更强的免疫抑制能力。

移植物抗宿主病：多出现于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，是由于基因型不相同的供者免疫细胞将受者组织细胞视为异物所致，可累及多器官的综合征。

炎症性肠病：是一种非特异性的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，病程易反复发作，影响患者的生活质量。

CAR-MSC的设计。间充质基质细胞表达CAR受体，以增强其通过单链可变片段的运输和通过细胞内信号转导域的抑制功能

接下来，研究者着手确定CAR-MSC效用，在应用于移植物抗宿主病临床前小鼠模型时，他们发现CAR-MSC具有显著的治疗益处，且可改善小鼠的疾病症状评分与延长生存期。

CAR-MSC是怎么做到的？Kenderian博士深度探寻了其中的可能机制，他们发现，与对照组MSC相比，在输注CAR-MSC后循环人类T细胞数量减少，免疫抑制调节性T细胞百分比增加，免疫抑制细胞因子血清水平升高，且更能向相关靶组织聚集。

实验室首个CAR-MSC，其中CAR-MSC肌动蛋白-细胞骨架显示为绿色，嵌合抗原受体显示为紫色

在这项研究中，梅奥诊所证明了生产CAR-MSCs的可行性。Kenderian博士强调说：这些初步研究结果为这种技术的未来应用奠定了基础，为提高这种疗法的多功能性以应对自身免疫方面的多种疾病铺平了道路。

炎症征服者

干细胞VS自免病

前文所提到的研究只是千万研究中的一页，事实上，应用干细胞治疗自免病的研究在全球已经广泛开展，所涉种类也同样多种多样。

1、系统性红斑狼疮

这是一种发病机制尚未阐明的自身免疫性结缔组织病，会导致免疫耐受崩溃，局部组织破坏与慢性炎症。一线药物虽能起到抗炎、阻止免疫过激的效果，但也有造成严重不良反应的可能，且存在耐药、停药复发等问题。

2022年，国内风湿免疫学科领域众多专家共同完成了《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》，其中指出——目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了MSC治疗。这种疗法提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。

2、类风湿性关节炎

这是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，早期主要影响滑膜关节，但最终可能累及肺部、血管和身体的其他部位，治疗主要依赖于非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素和改良型抗风湿药物(DMARDs)，但长期使用也容易带来不同程度的不良反应，包括感染、骨髓抑制、肝肾功能损害等。

为此，研究者尝试用MSC对其进行改善，2019年，《Drug Design, Development and Therapy》上一则研究曾招募了64名年龄在18-64岁的类风湿性关节炎患者，在经过脐带MSC联合DMARDs治疗1年和3年后，患者的血常规、肝肾功能及免疫球蛋白检查在正常范围内，均无异常。说明了脐带MSC细胞联合DMARDs治疗类风湿性关节炎是一种安全有效的治疗方法。

一名68岁男性，1998年被诊断患有类风湿性关节炎。2010年，他首次入院治疗。( A ) 表明他的手无法保持伸直。（B）治疗后3年，已停止使用抗风湿药5年，双手伸展自如，关节周围的风湿结节逐渐变软、消退

3、1型糖尿病

1型糖尿病（T1DM）是与多基因遗传相关的自身免疫性慢性代谢性疾病，可导致视网膜病变、肾病、神经病变和足部溃疡等严重并发症。

作为一线治疗方法，胰岛素虽然能帮助患者控制血糖，却无法修复再生患者受伤的胰岛，这意味着T1DM患者需要终生“控糖”，而MSC的出现为科学家们打开了新的思路。

在南京鼓楼医院的一项临床研究中，53名T1DM患者被静脉输注了同种异体脐带MSC，并在3个月后重复输注一次，在研究者为期一年的随访中，MSC治疗组的完全缓解率为40.7%，约为对照组的2.5倍，并且未观察到严重不良反应。

除此以外，各地研究者还在探索利用MSC治疗银屑病、原发性干燥综合征等等自身免疫性疾病，并展现出不俗的研究成果，这位“炎症征服者”正用实践向世人证明其抗炎能力，我们也期待在科学家的共同努力下，MSC最终能够平息“内乱”，把身体交还健康。

作者：硬核小蜜蜂 | 编辑：暖风

References

[1]Mesenchymal stromal cells with chimaeric antigen receptors for enhanced immunosuppression.https://www.nature.com/articles/s41551-024-01195-6

[2]https://communities.springernature.com/posts/car-mscs-the-new-drivers-of-immune-system-regulation

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