回输17 个疗程的NK细胞，肝癌胸腔积液和腹水消失，生存期延长4年
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自然杀伤 (NK) 细胞在先天免疫系统中举足轻重，可直接对肿瘤细胞发挥杀伤作用。本文报道了一名 59 岁男性，患有晚期弥漫性肝细胞癌 (HCC)，自 2017 年 3 月至 2018 年 7 月接受了 17 个疗程的 NK 细胞治疗。尽管他的病情进展，但治疗后他的胸水和腹水减少，精神状态、食欲和生活质量与入院时相比明显改善。到目前为止，他的生存期为 48 个月以上。本文提供了 NK 细胞过继疗法没有副作用、增强免疫功能并改善 HCC 患者生活质量的证据。
肝细胞癌 (HCC) 是全球常见的癌症。在中国，HCC 在恶性肿瘤中的发病率和死亡率分别排在第四位和第三位。此外，HCC是男性和女性中第三位和第六位最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第三位和第四位主要原因。大多数HCC 患者在诊断时已处于中期或晚期；晚期弥漫性 HCC 是晚期，预后极差，平均生存期不到 3 个月。
目前，HCC 的主要治疗方法是手术（肝切除术或肝移植）、放射治疗、经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 和靶向治疗（如索拉非尼）。过继细胞疗法 (ACT) 是一种在临床应用中治疗 HCC 很有前途的方法。由于先天细胞是免疫防线的第一道防线，自然杀伤 (NK) 细胞可以在未事先致敏的情况下裂解靶细胞或肿瘤细胞。在人体来源的NK细胞总是定义为CD3−CD16+CD56+。
NK 细胞功能由细胞上杀伤激活受体 (KAR) 和杀伤抑制受体 (KIR) 的平衡介导。在正常情况下，KAR 可以结合正常细胞上表达的配体，例如主要组织相容性 I 类 (MHC I)，从而阻止 NK 细胞活化。当细胞被感染或转化为肿瘤细胞时，KIR表达降低或缺失，NK细胞可直接识别并清除靶细胞。
NK 细胞虽然对肿瘤细胞有很强的细胞毒作用，但它们仅占外周血单个核细胞 (PBMC) 的 10~15%。为了增加 NK 细胞数量并增强其细胞毒性，人们采用了有效的方法在良好生产规范 (GMP) 条件下从 PBMC 中大规模体外扩增 NK 细胞。临床试验评估了ACT 与 NK 细胞对黑色素瘤、淋巴瘤、卵巢癌和乳腺癌等实体肿瘤的影响。
深圳大学第三附属医院（深圳市罗湖人民医院）肿瘤科报告了一例 59 岁男性晚期弥漫性肝细胞癌的病例。他连续接受了17个疗程的 NK 细胞输注，没有接受任何其他治疗。研究者根据临床数据评估了治疗结束时的疗效。
患者为59岁男性，2016年6月被诊断为晚期弥漫性肝细胞癌，T3N1M1（即根据肿瘤-淋巴结-转移 (TNM) 分期系统为IV期）。患者有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染病史，但没有结核病、肝炎、血吸虫病、慢性支气管炎、冠心病和肾脏病等疾病病史，也没有重大创伤、食物和药物过敏或输血反应。2016年7月在全身麻醉下行TACE治疗（实用药物：奥沙利铂50 mg；吡柔比星30 mg；碘化油30 mL）；2016年10月、11月、12月在全身麻醉下行腹腔穿刺手术及药物注射（实用药物：恩度18 mL；顺铂75 mg；洛铂50 mg）；2017年3月行腹腔灌注治疗（实用药物：恩度6mL）；2017年3月至2018年7月共完成17个疗程的NK细胞治疗，每个疗程每月给药一次，连续2天输注。
疗效评估
NK细胞输注的输注细胞数量以及细胞纯度和细胞活力
治疗后身体指标
淋巴细胞亚群的变化提示免疫功能提高或降低，通过17个疗程的治疗，T抑制细胞/T细胞毒性淋巴细胞（CD8+T细胞）数量明显提高，T辅助细胞（CD4+T细胞）数量基本维持不变，NK细胞（CD3-CD56+细胞）数量增加，B淋巴细胞（CD3-CD19+细胞）数量无变化。
17 个疗程 NK 细胞治疗前后免疫细胞计数检测
治疗过程中淋巴细胞亚群的变化。治疗后CD8+T细胞和NK细胞计数增加。CD4+T细胞和B细胞计数有变化，但不明显。
患者肝功能未明显恶化，治疗后ALT、AST缓慢升高，TBil、ALB维持在参考范围内，同时NK细胞输注过程中除AFP外，其他肿瘤标志物均有改善。
17 个疗程 NK 细胞治疗前后肝功能检查
17 个疗程 NK 细胞治疗前后肿瘤标志物检测
治疗期间肝功能变化。检测ALT、AST、ALB、TBil水平。ALT、AST、ALB升高，但仍在参考范围内。
治疗期间肿瘤标志物的变化。治疗后CEA、CA15-3、CA19-9水平升高，AFP水平略有升高。
输液过程中未出现发热、呕吐、抽搐等不良反应，血常规检测示白细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数均维持在正常水平
NK 细胞治疗 17 个疗程前后血常规检查
疗期间常规血液检查。白细胞、血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数稳定并保持在参考范围内。
患者生活质量得到较大改善，EORTC QLQ-C30显示功能维度及健康维度评分由≤20分提高至约80分，症状维度评分由60分降至≤10分
治疗期间EORTC QLQ-C30评分。功能及健康维度评分逐渐上升。治疗后症状维度评分略有下降。
疗效
在NK细胞治疗前后进行了计算机断层扫描 (CT)，以进行影像学诊断并评估临床疗效。经过六个疗程的治疗，胸水和腹水大大减少。治疗结束后，患者一直保持这种状态。此外，右肝叶中的多个肿瘤在 17 个疗程的 NK 细胞治疗后缩小。
NK细胞治疗前及治疗过程中CT表现。CT示6个疗程后胸腔积液完全消失（A1～A5）。CT示6个疗程后腹水基本消失（B1～B5）。CT示17个疗程后肝右叶多发肿瘤明显缩小（C1～C5）。
结论
在本研究中，大量高活性的NK细胞注入患者体内后，NK细胞的激活取决于激活受体和抑制受体刺激信号的强度。当NK细胞识别并激活癌细胞时，它们会释放穿孔素和颗粒酶，从而启动癌细胞凋亡和细胞毒性杀伤机制。激活的NK细胞还会释放IFNγ和TNFα等细胞因子，它们不仅协同杀死癌细胞，还能激活其他免疫细胞并增强免疫防御能力。
该患者在NK细胞治疗初期，肝癌多发病灶仍在缓慢生长，AFP升高提示，治疗1年后肝癌病灶大小达最大。经过多轮NK细胞治疗后，患者一般状况好转，生活质量提高，肝功能正常。这提示NK细胞治疗可引发抗肿瘤免疫反应，但这个过程可能非常缓慢，需要很长时间才能产生足够的免疫反应来促进癌组织消退。
随着治疗的继续，NK细胞诱导的抗肿瘤反应最终导致肝癌多发病灶逐渐缩小及部分消失，AFP明显下降。经过1年4个月的NK细胞输注治疗，患者病情逐渐稳定，身体指标维持在正常水平，肿瘤负荷明显减轻，生活质量明显提高。
写在最后
免疫疗法通过利用人体自身的免疫系统攻击癌细胞并阻止肿瘤生长，彻底改变了癌症治疗。
目前免疫疗法（尤其是细胞疗法）的最大瓶颈是制造。截至2023年，FDA 已批准六种自体CAR-T细胞疗法，平均每位患者每次治疗费用约为30万美元。有必要使用新技术（例如ips）扩大细胞生产，才能是每剂免疫疗法的价格大幅下降。
让“现成”的免疫疗法产品在临床环境中随时可用，希望以NK为代表的细胞疗法能够实现这一目标。
编译：暖风 | 编辑：暖风
声明：本文仅为科普交流，不作为任何建议，有问题请咨询专业人士
参考资料：Hong G, Xie S, Guo Z, Zhang D, Ge S, Zhang S, Gao W. Progression-Free Survival of a Patient with Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated with Adoptive Cell Therapy Using Natural Killer Cells: A Case Report. Onco Targets Ther. 2022 Mar 15;15:255-266. doi: 10.2147/OTT.S344707. PMID: 35313527; PMCID:PMC8934175.
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