每年1500万脑中风患者有望改善预后...西安交大神外团队新发现：干细胞外囊泡彰显强大神经保护作用
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作者：尼奥 | 主编：摩西
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脑中风（又称卒中）是全球范围内导致死亡和致残的主要原因之一。根据世界卫生组织（WHO）的数据，脑中风是全球第二大死亡原因，仅次于心脏病。每年大约有1500万人发生脑中风，其中约500万人因此死亡，另有500万人因脑中风导致永久性残疾。
脑中风引起的长期预后不良是该疾病给家庭、社会带来巨大负担的重要原因之一，这主要是因为脑出血后积血压迫脑神经细胞，引起细胞缺血、缺氧和坏死，神经元长期得不到营养供应而失去功能，无法再生。最终，患者轻则偏瘫半身不遂，重则失去维持基本生命体征的能力。就算是需要终身卧床和轮椅帮助的病人，也会在长期制动状态下出现压疮、坠积性肺炎、坠床等并发症，这些都导致患者的生活质量大大下降。
近日，西安交通大学附属中心医院的神经外科团队开展了一项研究并发现干细胞外囊泡在保护神经细胞方面发挥了强大的作用，明显改善了生化和影像学表现，让我们一起来看看是怎么回事。
想象一下你的大脑是一座繁忙的城市，脑卒中就像是这座城市的交通事故。出血性脑卒中就是最糟糕的那种事故——比如，一辆装满水的消防车突然爆胎了，水管破裂，水喷得到处都是。这种情况在大脑里就是血管破裂，血液涌入大脑组织，给这座城市造成严重的破坏。
大脑里的血管就像城市的交通要道一样
出血性脑卒中就像是大脑的“水管爆裂”。我们的大脑有很多血管，这些血管负责把氧气和养分送到大脑的每一个角落。但如果这些血管变得脆弱或承受不住压力，可能就会“爆炸”，也就是破裂。结果就是血液会从破裂处涌出来，像是水管漏水一样，血液会充满本不该有血的地方。
脑出血就像水管爆裂一样让人猝不及防
当血液在大脑里“乱窜”时，它会压迫到附近的大脑组织。大脑喜欢按计划做事，但突然来了这么多“闲杂人等”（也就是血液），大脑就懵了，无法正常工作。这就像是城市交通突然瘫痪了：车辆不能正常行驶，人们被困在路上，整个城市一片混乱。
另一方面，血肿继续扩大会带来一系列“次生灾害”，比如引发炎症、氧化损伤，甚至是细胞的“自杀”（也就是细胞凋亡）。最近，研究还发现了一种叫“铁死亡”的细胞自毁机制，在这个过程中，铁元素的代谢异常会加速神经元的死亡，这让病情变得更复杂。
那么，有没有办法减轻这种情况呢？科学家们发现了一种叫做“细胞外囊泡”（EVs）的微小颗粒，它们就像是大脑细胞之间的“快递员”，能传递各种对大脑有益的物质。尤其是由间充质干细胞（MSCs）分泌出来的小型EVs，表现出了强大的治疗潜力。这些“小快递员”不仅能通过血脑屏障* 进入大脑，还具备保护神经元、调节免疫反应的能力。
*编者注：脑血管障壁（blood–brain barrier，BBB）又称血脑屏障、血脑障壁，简称血脑障，指在血管和脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血液进入大脑的“屏障”。
那么这些“外囊泡”到底是如何发挥保护神经的作用呢？
研究团队从健康母亲的脐带提取间充质干细胞（MSCs），在37°C、5% CO2环境中，用含10%胎牛血清（FBS）的αMEM培养基培养。随后使用流式细胞术和差速离心法筛选、提取外泌体沉淀并储存于-80°C的环境中。随后，将建立好脑卒中模型的小鼠分配到不同的实验组：ICH+EVs组、ICH+Veh组、Sham组、Sham+EVs组和Naïve组，并根据HMGB1水平确定MSC-EVs的剂量。通过MSC-EVs追踪、MRI 扫描、RNA测序、透射电子显微镜、免疫荧光染色等实验室方法评价MSC-EVs的效用。
通过流式细胞法检验MSC的成分
实验结果表明，MSC-EVs在小鼠脑出血（ICH）模型中显著减轻了皮层神经元的损伤，展现了强大的神经保护作用。MSC-EVs的注射不仅改善了MRI影像学变化，特别是在第3天和第14天的亚急性阶段，还通过RNA测序分析增强了与神经系统功能和金属离子转运相关的通路活性。这表明MSC-EVs可能通过这些机制支持神经系统的修复和功能恢复。
透射电子显微镜 (TEM) 图像显示实验组第 4 天 EV 治疗后的线粒体形态。放大的图像显示 Sham (白色箭头)、ICH + Veh (红色箭头) 和 ICH + EVs (蓝色箭头) 组的同侧皮质神经元的线粒体肿胀、膜完整性和嵴结构。
此外，MSC-EVs中的miR-214-3p* 和miR-124-3p* 对调节铁死亡具有关键作用，这些miRNAs通过影响铁死亡相关基因的表达来保护神经元。同时，MSC-EVs注射显著激活了Nrf2/HO-1通路，对抗了氧化应激，并逆转了Hemin刺激引起的铁死亡，修复了线粒体损伤，进一步支持了其作为治疗脑出血的潜力。
*编者注：miR-214-3p和miR-124-3p是两种重要的微小RNA（miRNA），在细胞调节和疾病中发挥关键作用。
上图表现了MSC-EVs对ICH诱导的神经元损伤的治疗作用
尽管如此，本研究仍存在一些需要解决的局限性。首先，七只小鼠在实验过程中死亡，其中ICH+Veh组四只，ICH+EVs组两只，模型验证组一只，这可能是由于脑水肿和随后的大脑疝所致，早期MRI结果表明了这一点。其次，在第30天时，ICH+Veh组和ICH+EVs组之间未发现显著差异，这表明需要进一步研究以确定MSC治疗 ICH 的长期效果和潜在治疗窗口。
总而言之，在这项研究中我们发现了间充质干细胞来源的外泌体（MSC-EVs）在治疗出血性脑卒中（ICH）中的潜力，并揭示了其潜在的作用机制。MSC-EVs 确实能够穿越血脑屏障（BBB），并归巢到受影响的皮质神经元，从而减轻 ICH 引起的神经影像学变化和神经元损伤。通过 RNA-Seq 分析显示 MSC-EVs 可调节神经系统和金属离子转运途径，保护神经元免受铁死亡的影响，这支持了 MSC-EVs 作为一种有效的治疗策略用于阻止 ICH 相关病理的进展，并为治疗与铁死亡相关的神经系统疾病提供了新的思路。
EV-miRNAs靶向铁死亡标记基因并减轻铁死亡介导的神经元损伤
展望未来，进一步的研究应集中于利用先进的成像技术，在大型动物模型中验证这些发现，以进一步确认 MSC-EVs 的治疗效果，并探索其在临床应用中的可行性。此外，我们还应深入研究 MSC-EVs 中的具体分子机制，尤其是 miR-214-3p 在神经元保护中的作用，将有助于开发更为精准的治疗方法。
References
[1]Yang, Y., Gao, L., Xi, J. et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles mitigate neuronal damage from intracerebral hemorrhage by modulating ferroptosis. Stem Cell Res Ther 15, 255 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03879-x
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