免疫疗法攻克肿瘤难题，类干细胞记忆 T细胞（ Tscm）后浪推前浪！是攻克癌症的“精英之师”
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作者：陈访达、摩西 | 主编：摩西
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在细胞疗法抗肿瘤的舞台上，T细胞就像是超级英雄队伍中的各种角色，各有各的绝招。前段时间，我们在科普各类细胞疗法的文章中聊过中央记忆细胞（Tcm），它们就像是精英战士中的老将，擅长记住敌人的脸，从而在战斗中发挥出色。
然而，今天我们要介绍的是一个新兴角色：类干细胞记忆 T（Tscm）细胞，它们是超级英雄中的“年轻血液”，不仅拥有强大的记忆能力，还具备更高的自我更新和分化能力，仿佛是一种具有无限潜力的“万花筒”，能够在面对不同的肿瘤威胁时，展现出超乎寻常的适应能力！
类干细胞记忆 T (Stem cell like memory，Tscm) 细胞因其具有自我更新和补充后代的特性而被认为是记忆 T 细胞分化的顶峰。由于具有强大的长期持久性、增殖能力和抗肿瘤活性，Tscm 细胞近年来被认为是癌症免疫疗法的理想候选者。
Tscm可能成为抗肿瘤治疗的新星吗？
目前，人们已经提出了几种策略来利用Tscm细胞，例如操纵细胞因子、代谢因子、信号通路和 T 细胞受体信号强度，以在体外诱导更多的 Tscm 细胞，希望它们能够达到临床数量级，从而在体内提供更持久和有效的抗肿瘤作用。
今天，我们将总结 Tscm 细胞的分化特征和批量制造 Tscm 细胞的策略，以及重点介绍它们在癌症免疫治疗中的作用和目前应用，希望能为未来加深Tscm细胞疗法的理解和研究提供线索和帮助。
在具体介绍Tscm细胞之前，让我们再来回顾一下记忆T细胞的作用以及Tscm和记忆T细胞之间的关系吧！还记得免疫系统是怎么工作的吗？作为机体中运行的“超级大脑”，免疫系统几乎能记住所有暴露过的抗原，并能在再次受到相同抗原刺激时迅速产生更强的反应，这就被称为免疫记忆，这样的记忆虽然比不上电脑硬盘，但也能持续数十年，甚至终生。
不同T细胞亚群有不同的表面标志物，这就像细胞的身份证一样帮助我们辨认它们到底谁是谁
在之前的研究中，科学家根据不同的功能和表型通常把记忆T细胞被分为两类：中央记忆T细胞（Tcm，CCR7+ CD62L+）和效应记忆T细胞（Tem，CCR7− CD62L−）。Tcm细胞主要存在于次级淋巴器官和骨髓中，显示出部分干细胞样特性，并在再次遇到抗原时强烈扩展并产生效应T细胞（TEFF）。而Tem细胞通常分布在非淋巴组织中，能够迅速获得效应功能，但对抗原的增殖能力较差。
根据“超级大脑”免疫系统分配的任务不同，始祖T细胞会分化成不同的亚型
2005年，科学家首次在人类移植对抗宿主病（GVHD）的鼠模型中识别出一种独特的记忆T细胞亚群，也就是我们的主角 -- 干细胞样记忆T细胞（Tscm）。它不仅能够生成并维持包括中央记忆T细胞（TCM）、效应记忆T细胞（TEM）和效应T细胞（CD8+ TEFF）在内的所有异基因T细胞亚群，还能被通过使用糖原合酶激酶3β（Gsk-3β）抑制剂（如TWS119）激活Wnt/β-catenin信号通路在外周血中被诱导出来，这就使得了Tscm细胞可能因长期持久的特性而成为通过免疫疗法提高抗肿瘤能力的理想细胞类型！
主要关于癌症的TSCM细胞的关键发现
作为T细胞记忆分层系统的顶端，Tscm代表了最未分化的记忆T细胞亚群。这意味着它们处于早期发育阶段，保留了较大的分化潜力。它们具有与初始T细胞（TN）相似的特征标记，如CCR7+、CD45RA+、CD62L+、CD27+、CD28+和IL-7RA+，同时也表现出记忆细胞的特征标记，如CD95+、IL-2Rβ+、CXCR3+和LFA-1+。
CD8+ T细胞的分化途径。幼稚 T 细胞 （TN） 在与病原体或恶性细胞相遇时分化为常规记忆或衰竭轨迹。一些TN细胞遵循TN → TSCM的途径 → TCM → TEM/EFF，相关功能随其增减。一些 TN 细胞进入终末衰竭 （TEX），经过一个称为前体耗竭 T 细胞 （TPEX） 的独特阶段一些TN细胞直接分化成效应T细胞。
Tscm细胞可以通过体内初次抗原刺激，直接从TN细胞分化而来，并且能够重建包括Tscm在内的所有记忆T细胞亚群。它们在基因表达上与TN细胞极为相似，仅有少量差异，且在分化过程中逐步表现出效应细胞和衰老相关基因的上调，以及初始状态相关基因的下调。此外，Tscm细胞还表现出较高水平的BCL-2和CXCR4，以及较低水平的CD38和CD31，正是这些特性让科学家觉察到了Tscm细胞在免疫应答和细胞再生中具有重要的潜力！
通过不断的深入研究，科学家发现干细胞样记忆T细胞（Tscm）主要具备以下功能：首先，CD4+ Tscm细胞在应对非炎症性抗原、病原体和癌症抗原中扮演重要角色，同时对CD8+ T细胞记忆的生成及CTLs的多功能性也有显著影响。
其次，Tscm的比例在过继性细胞转移疗法（ACT）的抗肿瘤疗效中起着关键作用。CD4+ Tscm细胞具有直接细胞毒性，能够分泌颗粒酶B和穿孔素，通过MHC II类限制机制杀死靶细胞。长期持久性也是它们的特点，Tscm能稳定自我更新并成为HIV-1病毒的储存库。在结直肠癌的辅助诊断和早期筛查中，CD4+ Tscm细胞展现了较高的敏感性和特异性。同时，它们也表现出异质性，标志物如PTK7、CD31、CD127、CD150和CXCR4的差异表达进一步丰富了它们的功能特性。
根据从CD4+ TSCM细胞中分离的HIV-1序列的系统发育分析提示Tscm能成为HIV-1病毒的储存库
由于干细胞样记忆T细胞（Tscm）在体内优异的增殖和存活能力，它在抗肿瘤过程中也扮演了强大的角色。研究表明，Tscm细胞在过继性T细胞转移疗法（ACT）中展现出了强大的抗肿瘤效力，尤其是针对间皮素（mesothelin）特异性识别的Tscm细胞。在高度免疫缺陷小鼠模型中，CD8+ Tscm细胞与特异性CD4+ T细胞联合使用后显示出显著增强的抗肿瘤活性，比传统的TCM和TEM细胞相比具有更好的治疗效果。具体来说，Tscm细胞能够更加持久地抑制肿瘤生长，并显著提高了黑色素瘤小鼠的总生存期。
然而，尽管Tscm细胞在实验中表现出优异的抗肿瘤潜力，但它们在肿瘤微环境（TME）中的确切抗肿瘤机制仍有待深入研究。因为T细胞在持续的肿瘤抗原刺激下，可能会进入一种称为“T细胞耗竭”（TEX）的功能失调状态。耗竭的T细胞与效应T细胞（TEFF）和记忆T细胞（TM）不同，它会“彻底摆烂“，表现出效应功能丧失、高水平的抑制性受体表达，以及改变的表观遗传和代谢特征。研究表明，T细胞耗竭是一条与其他T细胞分化路径平行的独特发展分支，可能在T细胞的任何分化阶段（包括记忆阶段）被诱导。
乍眼看上去，T细胞耗竭好像失去了任何抗肿瘤的能力了，但也有研究表明，耗竭状态下的T细胞并非完全无效，而是在慢性癌症控制过程中发挥一定的作用。例如，一种被称为前体耗竭T细胞（TPEX）的CD8+ TEX细胞亚群，就具有同时表达耗竭（PD-1+）和记忆（TCF-1+、CXCR5+）细胞的特征，这被认为是对免疫检查点阻断剂（ICB）治疗产生响应的关键细胞。
Tscm细胞对抗肿瘤的机制尚未完全明确···
基于这些研究，我们当前的免疫治疗策略逐渐转向开发具有Tscm表型但无耗竭标志的ACT或CAR-T细胞产品。这样，我们既能避免T细胞在肿瘤微环境中的功能失调，又可以提供更持久的抗肿瘤效应了！
上图展示了调节TSCM细胞生成的假定机制和途径，具体可查看原文第4部分“Strategies to induce TSCM cells for cancer immunotherapies”
介绍完Tscm细胞的功能和在抗肿瘤过程中的角色，那么现在Tscm细胞在癌症免疫治疗中有什么应用吗？
到目前为止，过继性细胞疗法（ACT）已进入了一个通过外部基因修饰，将普通外周血T细胞工程化为CAR-T或TCR基因修饰T细胞（TCR-T）的时代，这些细胞能够特异性识别并精确打击肿瘤细胞。
另一个令人振奋的点是，与完全分化的效应T细胞相比，分化程度较低的T细胞由于其增强的扩展能力和长期在体内存留的特性，展现出更好的抗肿瘤效果。Tscm细胞作为我们已知的外周血中分化程度最低的记忆T细胞，可能在肿瘤微环境（TME）中也存在，可以成为ACT和癌症疫苗中的有力武器！
然而，有关Tscm细胞在癌症免疫疗法中的研究很少进入临床试验阶段，大多数仍停留在动物模型的实验中。在此，我们总结了已发表的数据，希望能够提供全面的理解并激发新的灵感！
目前利用Tscm细胞进行癌症过继转移治疗的研究
基于Tscm细胞的独特特性，我们对未来的癌症免疫治疗充满了希望。随着我们对T细胞分化机制的逐步深入了解，以及单细胞测序、组学和基因编辑等技术的不断进步，Tscm细胞的研究将更加深入，并为癌症治疗带来更多新的可能性。未来的道路或许充满挑战，但长江后浪推前浪，让我们期待Tscm早日在临床上的应用吧！
References
[1]Wang F, Cheng F, Zheng F. Stem cell like memory T cells: A new paradigm in cancer immunotherapy. Clin Immunol. 2022 Aug;241:109078. doi: 10.1016/j.clim.2022.109078. Epub 2022 Jul 15. PMID: 35840054.
[2]Buzon, M., Sun, H., Li, C. et al. HIV-1 persistence in CD4+ T cells with stem cell–like properties. Nat Med 20, 139–142 (2014). https://doi.org/10.1038/nm.3445
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