为什么你的干细胞在悄悄“罢工”？日本学者在《iScience》上揭开真相
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作者：摩西 | 主编：摩西
在我们的生命过程中，衰老不可避免地会影响我们身体的各个部分，其中之一就是干细胞——干细胞是维持组织健康和修复损伤的关键。
然而，随着年龄的增长，干细胞逐渐失去它们的“活力”。科学家们一直在努力解开这一现象背后的分子机制，近期日本理化学研究所生物系统动力学研究中心的研究，揭示了染色质的隐秘变化可能是干细胞耗竭的“幕后黑手”。
该研究结果于9月9日发表在《iScience》上，首次提供了独立衰竭信号的证据，并增强了我们对正常衰老过程中干细胞衰竭和增殖之间的微妙平衡是如何被打破的理解。
染色质：基因表达的“守门人”
要理解染色质的变化对干细胞的影响，我们首先需要明白什么是染色质。染色质是一种由DNA和蛋白质组成的物质，存在于细胞核中，它们像一条条缠绕的“丝带”，将我们的基因紧密地包裹在一起。染色质的状态（开放或紧闭）决定了哪些基因能够被“读取”和“使用”。简单来说，当染色质处于开放状态时，相关的基因就像一本打开的书，可以随时被阅读并指导细胞活动；而当染色质紧闭时，这些基因则被“锁起来”，无法正常工作。
该研究研究发现，随着年龄的增长，果蝇肠道中的干细胞经历了明显的染色质变化。这些变化表现为某些染色质区域的逐渐封闭，导致与这些区域相关的基因无法正常表达。例如，科学家们注意到，在衰老的过程中，负责调节干细胞活性的某些关键基因（如ced-6和ci基因）的染色质变得越来越封闭，导致这些基因的活性大幅下降。
图1：显示了随着果蝇年龄增长，肠道干细胞中染色质开放性变化的趋势。左图是年轻果蝇的肠道干细胞，显示较多的染色质开放区域（绿色标记）。右图是老年果蝇，显示染色质开放区域明显减少。染色质的封闭（红色标记）使得相关基因表达受到抑制，这种抑制可能导致干细胞功能的逐渐丧失。
不仅在果蝇中，染色质变化对干细胞耗竭的影响在人体研究中也有类似发现。人体的干细胞，例如造血干细胞和间充质干细胞，也在衰老过程中表现出染色质状态的改变。研究发现，老年人骨髓中的造血干细胞染色质趋于更紧密的状态，这种变化使得与再生和修复功能相关的基因表达下降。
此外，一些研究指出，衰老导致的染色质重塑可能影响到基因的稳定性和细胞的再生能力，从而使干细胞在面对压力时更容易耗竭。
最近的一项研究还发现，衰老的人体肌肉干细胞会表现出类似的染色质变化，这些变化会影响干细胞的增殖和分化能力。研究人员利用单细胞测序技术，分析了年轻和老年个体的肌肉干细胞，发现老年人的干细胞染色质区域更封闭，导致关键的再生基因被抑制。
干细胞的耗竭：多种因素的综合作用
仅仅是染色质的变化就能解释干细胞的耗竭吗？显然不是。衰老过程中，干细胞还受到其他多种因素的影响。例如，当组织受到损伤时，干细胞通常需要快速增殖来修复受损部位，但这种持续的增殖压力反而会加速干细胞的“用尽”。此外，科学家们发现，某些基因的突变或者染色质的意外改变，也可能会导致干细胞在衰老中变得不稳定，无法维持正常的功能。
图2：展示了人体12个衰老特征: 基因组稳定性丧失、端粒耗损、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、自噬障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和微生态失调。
通过深入分析干细胞中的染色质和基因表达模式，科学家们发现了一些有趣的现象。在果蝇实验中，他们使用了一种称为ATAC-seq的技术，这种技术能够测量染色质的开放程度。他们发现，随着果蝇的老化，干细胞中大量的基因显示出染色质关闭的迹象，特别是那些由Trithorax-like（Trl）基因调控的区域。
类似地，在人体的造血干细胞研究中，科学家们发现，衰老不仅导致染色质的紧闭，还伴随着基因组不稳定性的增加。这种不稳定性可能是由于DNA损伤的累积和修复能力的下降所致。通过靶向干细胞中的染色质重塑机制，科学家们希望能找到减缓干细胞功能下降的新方法。
图3：使用 ATAC-seq 数据进行基序富集分析表明， 衰老引起的染色质可及性和基因表达的变化，这些变化导致细胞走向衰竭。
染色质变化是否可以逆转？
这些发现让我们不禁思考：如果我们能够阻止这些染色质的变化，是不是就能延缓甚至逆转干细胞的耗竭呢？答案也许是肯定的。科学家们已经开始尝试通过基因编辑技术，重新打开这些被封闭的染色质区域，恢复关键基因的正常表达。虽然这些尝试目前还处于实验阶段，但它们为未来的抗衰老治疗提供了新的方向。
图4：展示改善干细胞衰老的潜在策略。旨在调节代谢途径或恢复表观基因组到年轻状态的遗传、环境和药理干预可以使衰老的干细胞恢复到年轻状态。
总的来说，衰老对干细胞的影响是一个复杂的过程，涉及染色质状态、基因表达和细胞环境等多种因素的综合作用。染色质的隐秘变化使得干细胞在衰老过程中更容易耗竭，而理解这些变化的机制将有助于我们开发新的干预策略，以延缓衰老并改善健康寿命。未来的研究需要进一步探索这些染色质变化背后的更深层原因，以及如何利用这些发现来促进人类的健康老龄化。
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