为何这款创新药可以再创历史？｜HCare
在近期召开的美国血液年会（ASH）上，百济神州自主创新研发的抗癌药物泽布替尼（商品名：百悦泽）的头对头临床试验表明与同类首款上市药物伊布替尼（商品名：亿珂）具有“同类最优”疗效，临床试验也以论文形式发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEMJ）上。这是泽布替尼在美国上市和头对头优胜伊布替尼后的更进一步。
「HCare」Vol.25，我们来了解下这款抗肿瘤的一线药物是如何工作的。
泽布替尼是2013年诞生于百济神州实验室的BTK靶点小分子抑制剂药物，能够对多种淋巴瘤发挥作用。2019年，泽布替尼通过美国FDA批准上市，完成首次由中国原创研发的抗肿瘤靶向药物在美国上市的“逆向输出”，开启了泽布替尼造福全球患者的旅程。2021年6月，泽布替尼作为后来者，以更好的靶向性疗效与安全性临床数据优胜老牌医药巨头强生研发的同靶点抗肿瘤药物伊布替尼(泽布替尼：第一颗中国“出海”抗癌药诞生记)，在头对头III期ALPINE临床试验中取得优异成绩。
研究者在本届ASH上的最新突破摘要环节口头报告泽布替尼头对头研究成果
什么是「替尼」
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为什么无论是泽布替尼（Zanubrutinib）还是伊布替尼（Ibrutinib），名字里都带着一个“替尼”（tinib）？
如果你有这样的疑问，首先祝贺你，也希望你这一生都不需要购买带有这个名字的东西。但“替尼”对于癌症患者来说，则是一个又爱又恨的名字：在电影《我不是药神》里，动辄上万一盒的格列卫是一款由跨国医药巨头开发的用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）的药物，学名叫做“伊马替尼”（Imatinib）。“替尼”这个名字对于患者而言，既是攻克疾病的一道曙光，也是让人倾家荡产的黑洞。
“替尼”是络氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI）药物的后缀，具有抑制细胞内络氨酸激酶作用的一大类药物，能够阻断一种及以上蛋白激酶的作用，抑制肿瘤细胞的生长。2002年，世界上第一款“替尼”药物“伊马替尼”登陆中国，凭借其广谱抗癌、高靶向性、疗效显著、副作用小等特点迅速成为抗肿瘤的一线药物。之后的二十年间，大量靶向于多种蛋白激酶的小分子络氨酸抑制剂竞相上市，药物审批部门迅速被“替尼浪潮”所淹没。
在理解“替尼”是如何工作的之前，我们首先需要知道细胞是如何增殖的。
细胞的生长与增殖并不是随心所欲的，如果细胞能够自由的增殖，就会变成肿瘤，成为身体的灾难。
通常，细胞的增殖受到细胞“信号通路”的控制：细胞的表面或内部具有许许多多的“信号受体”，当他们得到“生长信号”时，比如受体与某些激素结合，才会开始逐步启动接下来的工作：蛋白合成，基因合成等等……这个过程就像电脑开机一样，虽然我们只是按下了一个开机按钮，但是计算机会逐一接通电源并检查设置，一个个的启动内部设备，最后呈现在我们面前的是一个能够操作的计算机。
在细胞信号通路中，络氨酸激酶是一类非常特别的分子，它通过磷酸化激活遍布在细胞内蛋白分子的功能，将三磷酸腺苷（ATP）等磷酸供体上的磷酸基团转移至目标分子上使得其具有功能活性，这像一个个控制细胞内的“电路”的“开关”，完成一个个电路的连通与关闭。
然而，当这些络氨酸激酶发生了变化，例如发生关键位点的突变，激酶持续处于激活状态，就会持续信号刺激细胞增殖，最后导致细胞癌变。例如原癌基因RAS中发生的G12/G13单点突变，仅仅是因为在基因中变换了一个核苷酸序列，就能使得一个原本正常的基因成为癌基因。突变后的ras蛋白就像是一个短路的电热器，持续不停地加热，最终导致火灾的发生。
修正“短路”的办法，最理想的是将基因修改为正确的基因，将短路的开关换成正常的开关，但是技术与成本的局限都使得超精确的靶向性基因编辑疗法离患者还有遥远的距离。更为简单的做法，是在短路的开关中塞上一个“绝缘块”，这个绝缘块能够卡在开关闭合的地方，阻止电流流通，这样就能够达到断电的目的。络氨酸激酶抑制剂就起到了这样的作用，大多数的抑制剂能够直接作用于激酶的功能区域，例如ATP结合区域，阻止ATP与激酶结合并发生磷酸转移，从而关闭激酶的功能；或者结合在激酶的其它位点，使得其无法正确变构，最终降低激酶活性，减少细胞信号通路的活跃。
为什么我们还需要更多更好的「替尼」
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泽布替尼所进行的“头对头研究”对于制药企业而言是一场豪赌：采用临床上已使用的标准治疗药物作为药物设计对照，开发针对该药物更加安全且效果更佳的“优化药物”，由于耗资巨大、风险极高，制药企业通常很少开展头对头研究：“头对头”新药往往会面临更加严苛的安全和有效性评估。一旦失败，数十亿美元的研发投入和十多年的时间都将付之东流。
截止到2022年，已经有超过68个替尼类药物上市，作用于多个激酶或其它靶点，还有更多的替尼类药物处于临床研究或待审批状态。
替尼类药物的数量已经远超络氨酸激酶靶点的数量，如果每个靶点都能够有一个对应的激酶抑制剂，我们为什么还需要更多的“替尼”呢？
尽管替尼类药物具有比传统化疗药物更好的靶向性和更小的副作用，但并不意味着替尼完美的，已经上市的替尼类药物对于许多患者而言依旧存在靶向性不足与副作用明显的情况。为了让“大多数”变成“绝大多数”，制药企业需要不断寻找效率更高且更安全的替尼类药物，适用于更多更加广泛的患者。
另一个重要的原因，则是肿瘤细胞后天获得的耐药特性。
肿瘤细胞的不断增殖特性一定程度上依托于肿瘤细胞基因的不稳定性，而基因的变异则可能会产生对已有的替尼类药物耐药的肿瘤细胞，一旦这样的细胞出现，肿瘤又会以星火燎原一般重新占据患者的身体，癌症也因此复发。
络氨酸激酶抑制剂的特异性是由于它能够特异性的结合在络氨酸激酶的特定区域，而不会与其它不相关的蛋白发生结合。精准特异的结合位点也为肿瘤细胞通过突变逃脱药物作用提供了“便利”：肿瘤细胞只需要将药物结合的位点突变为药物无法结合的状态，或者其它信号通路的因子发生激活突变绕过原有的信号通路，就能够逃脱药物的作用，继续侵占患者的身体。
这时，其它的“替尼”就需要作为替代药物应用到治疗当中：虽然他们都带有“替尼”的名字，能够与络氨酸激酶结合，但是由于不同的络氨酸激酶抑制剂结合机理不同，有的替尼能够同时结合多个络氨酸激酶或结合在更不容易突变的保守位点中，突破肿瘤形成的耐药机制，继续发挥作用。例如尼罗替尼就能够对BCR-ABL1 Y253F突变的淋巴瘤细胞发挥作用，克服BCR-ABL1突变导致的伊马替尼耐药。
为了筛选出能够抵抗常见细胞耐药突变的新“替尼”，制药科学家在筛选一款“替尼”对于肿瘤细胞有效与否的同时，还会引入对已有突变的肿瘤细胞进行药效分析，筛选出既能对抗常见耐药突变，又能够安全有效发挥抑制作用的络氨酸激酶抑制剂。
泽布替尼的上市为更多的患者带来了新的希望。2014年，泽布替尼在澳大利亚启动临床试验，两位头发花白的患者难掩激动的心情，穿着印有“living longer with BGB-3111”（因BGB-3111而活的更久）的T恤参加试验。百济神州也将带着创新“first-in-class”（同类首发）与“best-in-class”（同类最佳）药物的愿景，为人类抗肿瘤事业贡献智慧，为病人与医生提供更好的治疗手段，也为整个中国医药行业培养更多的人才。
# 参考资料：
1.La Rosée, Paul, and Michael W Deininger. “Resistance to imatinib: mutations and beyond.” Seminars in hematology vol. 47,4 (2010): 335-43. doi:10.1053/j.seminhematol.2010.06.005
2. Ito, Rodrigo et al. “MCL-135 BRUIN MCL-321, a Phase 3 Open-Label, Randomized Study of Pirtobrutinib Versus Investigator Choice of BTK Inhibitor in Patients With Previously Treated, BTK Inhibitor Naïve Mantle Cell Lymphoma (Trial in Progress).” Clinical lymphoma, myeloma & leukemia vol. 22 Suppl 2 (2022): S395-S396. doi:10.1016/S2152-2650(22)01570-1