研究人员为晚期头颈癌提供了新的治疗方案
iNature Life
3月28日，来自内盖夫本-古里安大学
有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路的基因组改变，或受体酪氨酸激酶（RTK）的激活，诱发MEK-ERK信号的持续激活，从而调节细胞的增殖、生存、迁移和转化。由于MAPK通路的过度激活参与了头颈癌（HNC）的发病机制，阻断MAPK通路已被研究为对抗HNC进展的治疗方法。
例如，西妥昔单抗，一种阻断MAPK途径的抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，在HNC患者中显示出显著但短暂的抗肿瘤效果。特拉米替尼是一种MEK1/2激酶抑制剂，被批准用于治疗MAPK驱动的黑色素瘤和非小细胞肺癌，在患有口腔鳞状细胞癌（SCC）的HNC患者中表现出有利但短暂的抗肿瘤作用。Trametinib和其他MAPK途径的阻断剂通过抑制MAPK驱动的肿瘤细胞的生长而发挥作用，但它们也影响宿主免疫和肿瘤微环境（TME）的异质性。
恶性细胞和TME之间复杂的通讯网络部分是由肿瘤细胞衍生的细胞因子和趋化因子介导的，它们调节TME的异质性并支持肿瘤的进展和/或对治疗的抵抗。在临床前模型中，MEK抑制被证明可以延缓小鼠MOC1和MOC2肿瘤的进展，而在SCC-VII HNC模型中，显示用曲美替尼治疗带瘤小鼠可以诱导CD8+T细胞浸润到TME，并使肿瘤细胞的程序性死亡配体1（PD-L1）的表达上调。虽然上述证据支持MAPK抑制剂参与调控TME的异质性，从而决定抗肿瘤免疫力，但恶性细胞和TME之间的通信网络机制尚待充分了解。
该研究发现曲美替尼治疗能延缓MAPK通路突变的HNC的肿瘤发生和进展，同时改变TME的异质性，部分是通过下调肿瘤来源的集落刺激因子-1（CSF-1）的表达。肿瘤源性CSF-1控制CSF-1R+CD11c+骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量和激活的CD8+T细胞对肿瘤的浸润，这随后影响了对FDA批准的HNC免疫疗法--抗PD-1（αPD-1）的敏感性。研究表明，对曲美替尼治疗进行αPD-1补充的时机至关重要，因为只有在曲美替尼治疗暂时降低CSF-1表达并诱导免疫活性TME的时间窗口内进行αPD-1补充时，才会发生肿瘤消除。这种由CSF-1低表达和CD8A高表达所反映的暂时性免疫激活与接受αPD-1治疗的HNC患者的临床获益呈正相关。
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