超详解 | 阿尔茨海默病重磅新药Lecanemab全球III期研究（中文幻灯）

原著 /  卫材公司

本文仅限用于个人学习、课堂教学或者科学研究

万众期待中，当地时间2022年11月29日，在加州旧金山举行的2022年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上仑卡奈单抗（Lecanemab）大型全球III期验证性Clarity AD临床研究完整结果正式发布。完整结果的主要内容不多赘述，卫材公司已发布了公告。结果很是漂亮，也再一次点燃了人们对AD新药研发领域的希望。

我完整收看了当天CTAD会议上Clarity AD研究完整结果的汇报，也从公开途径获取了完整的演示文稿。为了深入了解仑卡奈单抗这一重磅新药，我将完整演示文稿中包含关键信息的总计60页幻灯进行了中文翻译，在翻译的过程中我也对一些有关Clarity AD研究完整结果的争议点进行了进一步的分析学习，本文即是这些学习成果的呈现，权当是抛砖引玉之用。

本文的框架分为两个主要部分：CTAD会议演示文稿的中文翻译和译者对一些争议点的分析讨论，CTAD会议演示文稿的中文翻译又按当天CTAD会议不同讲者的汇报内容分为五个小部分：试验背景和研究设计概述、疗效结果、安全性结果、生物标记物结果和结果的解读。

试验背景和研究设计概述

疗效结果

安全性结果

生物标记物结果

结果的解读

译者说

虽说仑卡奈单抗的大型全球验证性III期Clarity AD临床研究的结果已经很漂亮了，但人们总是期待更好，所以当前仍对仑卡奈单抗Clarity AD临床研究的结果有部分争议，译者结合目前所能获得的证据谈一谈相关看法。

争议点一：仑卡奈单抗在治疗18个月后较安慰剂显著降低CDR-SB评分0.45分，这0.45分有多大的临床意义？

分析：首先，我们得承认这0.45分的差异是切实存在的，而且自治疗6个月开始的所有时间点，治疗组较安慰剂组的差异在逐渐增大（见幻灯第25页，幻灯页码见于幻灯左下角）。

其次，我们知道早期AD患者在18个月内认知功能和日常生活能力两方面变化都比较小，安慰剂组18个月后（大致等同于Aβ阳性早期AD患者正常观察18个月）CDR-SB较基线的平均变化值仅为1.66分，但随着时间的延长，变化值会有更大的变化，这跟众多研究的结论（Birdsill et al, 2022; Insel et al, 2019）是一致的。

综上，第一点是，在短期内改善0.45分，相比1.66分，已经是相当可观的改善了。

第二点，结合两组CDR-SB较基线的变化均基本随时间呈线性增加（Cedarbaum et al, 2013），如幻灯第69页展示的那样，预测在使用仑卡奈单抗25.5个月后两组CDR-SB的差异将达到0.68。根据Andrews等在2019发表的文章，这个差异（0.68）将具有一定的临床意义。而且，如幻灯第70页所示，基于Ⅱ期试验数据的模拟模型提示，仑卡奈单抗可能将疾病进展速度减缓2.5 ~ 3.1年，帮助患者可以更久的维持在AD的早期阶段。

上述两点说明了0.45分的临床意义。当然这些仅仅是预测，实际情况还有待OLE阶段的研究来支持。

此外，我们自然是期待更好的疗效，比如直接使用某种药物后CDR-SB一直维持不变甚至能反向（大致等同于“保持年轻”和“返老还童”），这在目前看来我们还有很长的距离要走。

争论点二：在Clarity AD研究关于CDR-SB的亚组分析中，ApoE4纯合子患者的结果显示，使用仑卡奈单抗后效果更差，这怎么解释？

分析：这个结果见于幻灯第33页。

Christopher van Dyck（发表在NEJM上的Clarity AD研究结论文章的第一作者）在CTAD会议上说，

“

我认为我们无需太在意这一点，我当然也是这样。有这么多的亚组，总有一定的可能它们倾向于另一个方向。我认为，对于ApoE4纯合子亚组，首先，它是一个人数很少的亚组。它出人意料地在安慰剂组中显示出减缓的衰退现象，这可能是其中的一个原因。重点在于，在很多很多的其他结局指标中ApoE4纯合子亚组支持仑卡奈单抗的疗效, 如果我们看下一张幻灯，我们对ADAS-cog和ADCS MCI-ADL两个指标进行同样的分析，我们可以看到森林图中的这些亚组都支持仑卡奈单抗的疗效, 包括ApoE4纯合子亚组（I don't think we should make too much of this,I certainly don't. This is with so many subgroups were bound by chance to have some that go the opposite direction. And I think for ApoE4 Homozygote, first of all, it's a small subgroup. It showed unexpectedly slow decline with the CDR-SB in the placebo group, which may have been a factor. And maybe importantly is that for pretty much all other endpoints, all other assessments, the ApoE4 Homozygote group did favorably Lecanemab, including if we look at the next slide, which is the same analysis with the ADAS-cog and the ADCS MCI-ADL, now you scan down the forest plots and every last one of them favors the Lecanemab, including for the ApoE4 Homozygote）。

”

这里我补充提一点，两组对比时，当每组样本量较少时，是很容易出现假阴性的，关于这一点可以参阅《临床研究样本量不足时，会带来什么后果》。ApoE4纯合子亚组样本量就较少，加上前面van Dyck所说的其他原因，就很有可能出现假阴性的结果。

这个问题，还有待于有更多ApoE4纯合子患者的数据后才能得到解答。

争论点三：在Clarity AD研究中，结论显示，使用仑卡奈单抗后，全脑体积和皮层厚度的下降增加，侧脑室体积也增加，这怎么解释？

分析：这个结果见于幻灯第58页。

Randall J. Bateman（发表在NEJM上的Clarity AD研究结论文章的作者之一）在CTAD会议上说，

“

这可能是因为这些指标可能需要时间才能做出反应，也可能是因为仑卡奈单抗去除了脑内的淀粉样蛋白，具体原因还有待在进行中的研究中继续随访跟踪（Potentially because these measures may take more time to respond, they may be compounded by having amyloid removal and I will be followed in ongoing studies）。

”

使用抗Aβ抗体后，全脑体积的下降增加和侧脑室体积的增加，也同样出现在Aducanumab、Donanemab等等抗体中（Budd H et al, 2022; Mintun et al, 2021），这是一个普遍现象。

很多研究者推测，这可能是因为抗Aβ抗体去除了脑内的淀粉样蛋白，但这受到了一些研究者的质疑（Ayton, 2021; Ayton, 2022; Decourt et al, 2022）。墨尔本大学的Scott Ayton做过一个简单的推算认为抗Aβ抗体去除的脑内淀粉样蛋白不足以解释使用抗Aβ抗体后全脑体积的下降。推算过程是这样的：阿尔茨海默病患者大脑中的Aβ总负荷约为6.5 mg。Donanemab和安慰剂之间的脑容量差异约为5ml。假设所有的Aβ都占据着体积（不溶于水），并且Donanemab清除了大脑中所有的Aβ。蛋白质的密度为1.35g/ml，那么，Aβ只占据了0.0048ml的容积（Ayton, 2021）。

Marwan Sabbagh（发表在NEJM上的Clarity AD研究结论文章的作者之一）以及他的同事认为，抗Aβ抗体后全脑体积的下降，还有一种可能性是，抗Aβ抗体减少了中枢系统的炎症，这类似于在使用抗炎药物治疗多发性硬化患者中观察到的脑萎缩（Decourt et al, 2022）。

不过上述种种目前都只是推测，具体原因还有待在进行中的研究中继续随访跟踪。

争论点四：在仑卡奈单抗的临床研究中至2022年10月22日已有2例死亡案例，它的安全性是不是不好？

分析：仑卡奈单抗的临床研究中至今的死亡案例信息详见于幻灯第46页，2例死亡案例均发生在OLE阶段。

第一例，一名65岁女性ApoE4纯合子患者在左MCA闭塞使用tPA治疗后大出血。Marwan Sabbagh（发表在NEJM上的Clarity AD研究结论文章的作者之一）在CTAD会议上说，

“

我们知道tPA是一种溶栓剂，它有出血的风险，最终出血发生了，病人去世了，这可能是tPA造成的并出现在使用仑卡奈单抗的患者上（My neurology colleagues know that this is a thrombolytic, which means that has a known complication of a hemorrhage. And the hemorrhage did occur and the patient expired. But it can It was in the setting of tPA in Lecanemab）。

”

第二例，一名87岁男性ApoE4非携带者服用阿哌沙班（停药）后接受肝素治疗心梗（心肺死亡原因）。Marwan Sabbagh在CTAD会议上说，

“

患者使用阿哌沙班（Eliquis）治疗房颤，在OLE阶段患者开始使用仑卡奈单抗4个月后出现了多次的跌倒、肺炎并出现了大出血。于是患者停用了阿哌沙班（Eliquis）。后续患者使用了（肝素）治疗他的房颤和心肌梗死，最后因为心跳呼吸骤停死亡。要确定这些案例与仑卡奈单抗的关系有点困难。我理解有人会说可能有些关系，但这需要更进一步的探讨（…Eliquis for atrial fibrillation, who had many falls and pneumonia and developed a macro hemorrhage 4 months after initiation of Lecanemab open label treatment. Eliquis was stopped. The patient subsequently because he had atrial fibrillation, had a myocardial infarction and died from cardiopulmonary arrest. These cases show that the causality with Lecanemab is a little difficult. And I understand that if people want to say that there's some causality, these things are continued to be explored）。

”

卫材公司和渤健公司后续发布的公告称，“2例患者均存在明显的合并症以及抗凝治疗导致的大出血或死亡的危险因素，因此，研究者评估认为该死亡病例不能归因于仑卡奈单抗治疗”。

当然，对此也有些不同的声音，具体可参见《Science》的报道《Second death linked to potential antibody treatment for Alzheimer’s disease》和《南方周末》的报道。

正如Marwan Sabbagh所言，“要确定这些案例与仑卡奈单抗的关系有点困难。我理解有人会说可能有些关系，但这需要更进一步的探讨”。总体来说，有证据支持这些死亡病例可能与仑卡奈单抗治疗有关，也有证据支持这些死亡病例不能归因于仑卡奈单抗治疗。

前者的证据在《Science》的报道讲得已经比较完善了。后者我再补充一下。我们可以从幻灯第46页中表格的最后一行可知，在安慰剂组也有1例脑出血死亡案例（对比仑卡奈单抗组的2例）。

另外一些需要了解的情况在幻灯第46页下方的两个文本框中。

不过，我们整体上对这些情况引起重视，特别是患者为ApoE4携带者、已有微出血和使用抗凝药物时，而这其中如果患者已在使用抗凝剂的情况下，更需要提起高度的重视。

积极的方面是，在Clarity AD临床研究的核心阶段，在如幻灯第12页所示的安全性管理流程下，仑卡奈单抗组没有发生因脑出血的死亡案例。

死亡病例能不能归因于仑卡奈单抗治疗还不明确，但是如幻灯第39页所示，仑卡奈单抗治疗后有着ARIA和输液相关反应这两大类明确相关的不良反应。

尽管研究者们指出，因为所使用的药物和试验设计中的差异，进行直接比较是不恰当的（van Dyck et al, 2022），但目前粗略看来其发生概率比Aducanumab和Donanemab低（Budd H et al, 2022; Mintun et al, 2021）。

后面的幻灯第41到第45页也详细探讨了这些明确相关的不良反应。依据目前的证据看来，仑卡奈单抗总体耐受性良好。

每个药物都会遇到关于疗效和安全性的讨论。古人云：“是药三分毒”。

甲之蜜糖，也可能是乙之砒霜，为医者在使用某个药物时要做的就是，为这种药物找到它的适宜使用人群，同时尽量避免将它使用在高度有可能产生严重不良反应的人群，如果在权衡利弊后，确实需要将它使用在高度有可能产生严重不良反应的人群，这时候需要充分的知情同意，并且进行有效的安全性管理。

精神科有一个神药叫氯氮平，目前被公认为是治疗难治性精神分裂症疗效最为确切的药物，但是它一度曾因为安全性问题退市，但后来找到有效的安全性管理方案后，患者因使用氯氮平出现死亡的案例已经变得很少了，虽然它的使用说明书上仍有众多的“黑框警告”。

同样我们有理由相信，通过研究者们的努力，可以找到适宜使用仑卡奈单抗的方案。实际上研究者们已经发布了适宜使用Aducanumab的推荐方案，并且已经迭代到了第二版（Cummings et al, 2022）。由于仑卡奈单抗与Aducanumab的高度类似，而且仑卡奈单抗的III期研究的设计很大程度是站在Aducanumab的III期研究的肩膀上的，适宜使用Aducanumab的推荐方案里面很多关于安全性的内容都适宜于仑卡奈单抗。比如该文中的图2（ARIA的监测和管理策略）就跟本文幻灯第12页右侧的流程图基本一样，而且还有更新。

最后，让我们期待阿尔茨海默病治疗的明天会更好！这个领域太需要好消息了。

译注 / 熊凌川 

参考文献

Andrews JS, Desai U, Kirson NY, Zichlin ML, Ball DE, Matthews BR. Disease severity and minimal clinically important differences in clinical outcome assessments for Alzheimer's disease clinical trials. Alzheimers Dement (N Y). 2019;5:354-363. Published 2019 Aug 2. doi:10.1016/j.trci.2019.06.005

Ayton S. Brain volume loss due to donanemab. Eur J Neurol. 2021;28(9):e67-e68. doi:10.1111/ene.15007

Ayton S. Ventricular enlargement caused by aducanumab. Nat Rev Neurol. 2022;18(7):383-384. doi:10.1038/s41582-022-00660-7

Birdsill AC, Koscik RL, Cody KA, et al. Trajectory of clinical symptoms in relation to amyloid chronicity. Alzheimers Dement (Amst). 2022;14(1):e12360. Published 2022 Sep 20. doi:10.1002/dad2.12360

Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi:10.14283/jpad.2022.30

Cedarbaum JM, Jaros M, Hernandez C, et al. Rationale for use of the Clinical Dementia Rating Sum of Boxes as a primary outcome measure for Alzheimer's disease clinical trials. Alzheimers Dement. 2013;9(1 Suppl):S45-S55. doi:10.1016/j.jalz.2011.11.002

Cummings J, Rabinovici GD, Atri A, et al. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations Update. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):221-230. doi:10.14283/jpad.2022.34

Decourt B, Noorda K, Noorda K, Shi J, Sabbagh MN. Review of Advanced Drug Trials Focusing on the Reduction of Brain Beta-Amyloid to Prevent and Treat Dementia. J Exp Pharmacol. 2022;14:331-352. Published 2022 Oct 30. doi:10.2147/JEP.S265626

van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease [published online ahead of print, 2022 Nov 29]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2212948. doi:10.1056/NEJMoa2212948

Insel PS, Weiner M, Mackin RS, et al. Determining clinically meaningful decline in preclinical Alzheimer disease. Neurology. 2019;93(4):e322-e333. doi:10.1212/WNL.0000000000007831

Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al. Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704. doi:10.1056/NEJMoa2100708

△ 滑动查看▽