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内共生细菌已经进化出了复杂的递送系统，使这些生物体能够与宿主生物学相结合。例如，细胞外收缩注射系统(eCISs)是一种类似注射器的大分子复合物，通过穿过细胞膜将刺突注入真核细胞。最近，人们发现eCISs可以靶向小鼠细胞，这增加了利用这些系统进行治疗性蛋白质传递的可能性。然而，eCISs是否能在人类细胞中发挥作用仍是未知的，这些系统识别靶细胞的机制尚不清楚。
2023年3月29日，博德研究所张锋团队在Nature 在线发表题为“Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system”的研究论文，该研究发现Photorhabdus毒力盒(PVC)——来自昆虫病原细菌Photorhabdus asymbiotica的eCIS——的目标选择是由PVC尾纤维的远端结合元件对目标受体的特异性识别介导的。
在尾巴纤维的硅结构引导工程中，该研究表明PVC可以被重新编程，以靶向这些系统不天然靶向的生物(包括人类细胞和小鼠)，效率接近100%。最后，该研究发现PVC可以装载不同的蛋白质载荷，包括Cas9、碱基编辑器和毒素，并可以将它们功能性地输送到人类细胞中。总之，该研究结果表明PVC是一种可编程的蛋白质传递装置，可能应用于基因治疗、癌症治疗和生物控制。
对于内共生细菌，分泌有利于共生适应度的调节宿主生物学的因子通常是有利的。然而，许多这类因子不能轻易通过细胞膜；这导致了复杂系统的发展，主动将有效载荷蛋白质输送到细胞。一个例子是收缩注射系统(CISs)，一类类似于噬菌体尾部的注射器状纳米机器。CISs是一种大分子复合物，包含一个刚性管状结构，被安置在一个可收缩的鞘中，该鞘被锚定在一个基底上，并被一个刺突蛋白锐化。有效载荷被认为加载到刺突后面的内管腔内，与管形成融合蛋白，或与刺突本身结合，在靶细胞识别后，通过鞘收缩强制通过膜。这一策略在整个生物圈中被证明是非常成功的，因为CISs已被证明可以针对所有三个生命领域的生物。PVCs可以在真核细胞中重新编程以定制蛋白质递送（图源自Nature ）CISs可以被锚定在细菌膜上，从而形成一种被称为VI型分泌系统(T6SS)的接触依赖性传递系统，或者可以附着在蓝藻(tCIS)的类囊体膜上，在细胞应激反应期间被激活；最后，它们可以作为自由复合物(eCISs)产生，并在细胞外释放，以独立于细菌生产者交付有效载荷。eCISs在细菌和古生菌中广泛分布，并已被证明聚类为至少六个亚科，其中只有两个亚科包含特征实例。为注射人体细胞重新编程PVC（图源自Nature ）eCIS有效载荷已被证明具有多种自然功能，包括调节宿主细胞骨架、DNA切割、诱导变态和宿主毒性，表明这些系统已适应于多个生物生态位。最近，人们发现eCISs可以靶向小鼠细胞，这增加了将这些系统用作蛋白质传递工具的可能性。然而，eCIS的活性尚未在人类细胞中得到证实，而且eCISs识别目标细胞的机制(如果这些系统要发展成靶向递送设备，这是必要的)仍有待阐明。该研究发现Photorhabdus毒力盒(PVC)——来自昆虫病原细菌Photorhabdus asymbiotica的eCIS——的目标选择是由PVC尾纤维的远端结合元件对目标受体的特异性识别介导的。在尾巴纤维的硅结构引导工程中，该研究表明PVC可以被重新编程，以靶向这些系统不天然靶向的生物(包括人类细胞和小鼠)，效率接近100%。最后，该研究发现PVC可以装载不同的蛋白质载荷，包括Cas9、碱基编辑器和毒素，并可以将它们功能性地输送到人类细胞中。总之，该研究结果表明PVC是一种可编程的蛋白质传递装置，可能应用于基因治疗、癌症治疗和生物控制。https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7
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