Science | 或许一劳永逸！刘如谦团队开发新的方法治疗脊髓性肌肉萎缩疾病

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脊髓性肌肉萎缩(SMA)是婴儿死亡的主要遗传原因，由SMN1缺失后SMN蛋白不足引起。已批准的治疗方法绕过内源性SMN调节，需要重复给药或可能减弱。2023年3月30日，博德研究所刘如谦团队在Science 在线发表题为“Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice”的研究论文，该研究描述了SMN2的基因组编辑，一个含有C6>T突变的SMN1的不足副本，以永久恢复SMN蛋白水平并挽救SMA表型。该研究使用核酸酶或碱基编辑器修饰五个SMN2调控区。碱基编辑转化SMN2 T6>C，使SMN蛋白水平恢复到野生型。在Δ7SMA小鼠中，AAV9介导的碱基编辑器的递送平均产生87%的T6>C转换，改善运动功能，并延长平均寿命，一次性碱基编辑器+nusinersen联合用药增强了这一效果(111天，而未治疗的小鼠为17天)。这些发现证明了一次性碱基编辑治疗SMA的潜力。

SMA是一种进行性运动神经元疾病，是婴儿死亡的主要遗传原因。SMA是由必需生存运动神经元1 (SMN1)基因的纯合缺失或突变引起的。一个或多个几乎相同(>99.9%序列身份)的SMN2副本部分补偿了SMN1的损失。然而，SMN1和SMN2的不同之处在于外显子7 (C6T)在核苷酸第6位的C•G-到-T•A取代，导致mRNA转录物中的外显子7跳变。由此产生的截断SMNΔ7蛋白迅速降解，导致SMN蛋白不足，导致运动神经元丧失、瘫痪和死亡。最常见的SMA (I型)患者未经治疗的中位生存时间为6个月。

上调SMN蛋白可挽救运动功能，显著改善SMA患者预后。然而，内源性SMN蛋白在不同组织中受到不同水平的调控。虽然SMN低表达无法挽救SMN表型，但SMN过表达会导致聚集、毒性和组织病理。三种突破性疗法通过上调SMN蛋白有效挽救多种SMA表型并提高寿命。反义寡核苷酸(ASO) nusinersen (Spinraza)和小分子risdiplam (Evrysdi)都能促进外显子7的剪接，导致SMN水平上调约2倍，在临床中已被证明非常有效。然而，在未经治疗的SMA患者的脊髓中，SMN蛋白减少了约6.5倍。这些疗法促进的SMN蛋白的部分恢复可能在早期时间点和受损组织中不足，这可能是在一些患者中观察到的有限的挽救。此外，这些疗法的短暂性需要在患者的一生中反复使用昂贵的药物。

SMN2 C6T腺嘌呤碱基编辑（图源自Science ）

AAV介导的onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma)对全长SMN cDNA的基因互补导致转导细胞中不受内源性控制的SMN的构成生产。在脊髓中，Zolgensma上调了约25%的SMN转录水平，而在肝脏和背根神经节等其他组织中，基因互补可能导致SMN过表达，在某些情况下可能导致长期毒性。SMN过表达是否会在Zolgensma治疗的患者中诱导毒性，也不知道AAV介导的表达在患者的运动神经元中会持续多长时间。因此，通过一次性永久治疗恢复内源性基因表达并保留原生SMN调节的治疗方式可能解决现有SMA疗法的局限性。无论SMN1突变的性质如何，SMN2的基因组编辑都存在于所有SMA患者中，可以实现对SMA的一次性治疗，在保留其内源性调控机制的同时恢复原生SMN转录物和蛋白质水平。

AAV9-ABE介导Δ7SMA小鼠的挽救（图源自Science ）

该研究描述了SMN2的基因组编辑，一个含有C6>T突变的SMN1的不足副本，以永久恢复SMN蛋白水平并挽救SMA表型。该研究使用核酸酶或碱基编辑器修饰五个SMN2调控区。碱基编辑转化SMN2 T6>C，使SMN蛋白水平恢复到野生型。在Δ7SMA小鼠中，AAV9介导的碱基编辑器的递送平均产生87%的T6>C转换，改善运动功能，并延长平均寿命，一次性碱基编辑器+nusinersen联合用药增强了这一效果(111天，而未治疗的小鼠为17天)。这些发现证明了一次性碱基编辑治疗SMA的潜力。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg6518

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