这四种离子通道病，虽然罕见，却不能掉以轻心

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心脏离子通道病（cardiac ion channelopathies，CICP）作为离子通道病的重要组成部分，几乎参与了各种心律失常的发生发展过程，是心脏性猝死（sudden cardiac death,SCD）的主要原因。离子通道病是由于心肌细胞离子通道功能障碍而导致的一大类疾病。CICP 可分为遗传性和获得性两大类。遗传性 CICP 是由心脏特定的基因缺陷而导致的疾病，如长 QT 综合征（long QT syndrome，LQTS）、短 QT 综合征（short QT syndrome，SQTS）、Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）、儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphicventricular tachycardia，CPVT）等。该类疾病能引起多种恶性心律失常，最终导致患者晕厥、心脏骤停，甚至心源性猝死。

发病率

LQTS 发病率估测为 1/2500 例活产婴儿。SQTS 极为罕见，主要影响青壮年或婴儿，具体发病率不详。由于BrS患者异常心电图表现往往是间歇性的，并有明显的区域性，很难估计患病率，欧洲和美国的患病率较低，为1/10 000～1/3300。欧洲国家 CPVT 的患病率为 1/10 000。

长QT综合征（LQTS）

病因病机

LQTS中已有13种突变基因被发现，依次对应KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、CACNA1C、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1和KCNJ5。其中KCNQ1（LQT1）、KCNH2（LQT2）及SCN5A（LQT3）为常见的致病基因，约占遗传性LQTS基因检测确诊患者的92％。中国LQTS发病群体中，以LQT2型最为常见。

临床表现

LQTS包括以下几种类型：Romano-Ward综合征（RWS）、Jervell-Lange-Nielsen综合征（JLNS）及Timothy综合征。

RWS为常染色体显性遗传，其中1～3亚型占97％，临床多见，发病率约为1/2000。主要表现为QT延长和晕厥或者致死性心律失常。LQT 1和 2 型常在劳累、运动和情绪紧张时发作，LQT 3 型常在睡眠时发作。

JLNS伴内耳感音神经性听力下降，为常染色体隐性遗传疾病，比RWS更少见。Timothy综合征为长QT综合征8型，致病基因CACNA1C，患病率非常低，迄今为止全世界仅报道25例，是一种罕见的多器官障碍的遗传性疾病。其主要临床表现为LQT综合征，合并指/趾畸形，先天性心脏病、异常面容、神经系统疾病或孤独症。

对LQTS发病特征简要总结如下：

1.发病年龄小，女性多见。

2.常有晕厥或猝死家族史。

3.不同基因型和表现型，可累及钾、钠、钙通道。常有特征性尖端扭转性室速（TdP），导致晕厥或猝死。

4.ECG表现为QT间期延长。

5.心电图一般有如下特征：①表现为QT间期延长，短-长-短周期现象诱发；②心室率160～240bpm，QRS波振幅与形态围绕等电位线扭转，5～20个心动周期主波围绕基线扭转一次，多数能自行终止；③ATP较难终止TdP。

诊断标准

目前多采用Schwartz评分系统进行LQTS的诊断，包括心电图、临床病史和家族3个部分。

1.心电图表现（排除了可能导致的药物或疾病）

（1）QTc≥480毫秒：3分；460～470毫秒：2分；450～459毫秒（男性）：1分；

（2）运动负荷试验结束后第4分钟QTc≥480毫秒：1分；

（3）尖端扭转型室性心动过速：2分；

（4）T波交替（TWA）：1分；

（5）3个导联存在T波切迹：1分；

（6）静息心率低于相应年龄的第2百分位数（仅限于儿童）：0.5分。

2.临床病史

（1）晕厥（TdP和晕厥中只能选1项计分）：应激引起：2分，非应激引起：1分；

（2）先天性耳聋：0.5分。

3.家族史（同一家族成员满足下列两项标准时，不累积计分）

（1）家族成员中有患LQTS者：1分；

（2）一级亲属在30岁以前有不明原因的心脏性猝死：0.5分。

两项表现相加最终评分：≤1分为低概率，1.5～3分为中等概率，≥3.5分为高概率。

治疗方法

首先是生活方式的改变，所有LQTS患者应避免剧烈运动，特别是潜水、游泳等。LQT2患者应注意避免突然的声响刺激，比如闹铃、电话铃声等。另外，LQTS患者还应避免服用可引起QTc延长的药物，而应规律服用β受体阻滞剂进行治疗。

大型临床研究表明，β受体阻滞剂治疗可使LQTS患者发生SCD的风险降低42%～78%，作为LQTS的首选治疗方法，其对于LQT1的疗效较好，对于LQT3疗效较差；关于LQT3长期使用Na+通道阻断剂(如氟卡尼)治疗的报道不多，LQT3患者服药过程中如发生心律失常，可采用人工调搏纠正。

LQTS患者确诊后，即使没有低血钾的证据，也应常规补钾、补镁。

对于有致命性心律失常高风险的患者，如既往有心脏骤停史，或是已使用β受体阻滞剂治疗但仍有晕厥或室速的患者，以及LQT2患者和QTc持续超过500 ms的患者，建议行左心交感神经去除术或植入埋藏式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。

另外，针对高度怀疑LQTS的患者及无症状的特发性QT间期延长者，若符合青春期前期QTc>480 ms或成人QTc>500 ms（排除继发性QTc延长的因素），指南强烈推荐其接受基因检测，并建议所有确诊LQTS的患者进行基因检测，尤其是检测3个易感基因（KCNQ1、KCNH2和SCN5A），可能为80%的患者明确基因缺陷。

随着精准医学的兴起，在不久的将来，基因治疗和免疫治疗可能为这类患者带来福音。

短QT综合征（SQTS）

病因病机

短的 QT 间期反映了心肌细胞跨膜离子流的紊乱，表现为心肌细胞动作电位和有效不应期缩短。在内、外各种理化因素的作用下，心肌兴奋性增加，离散度增大，复极不均匀，较易出现折返激动和多种类型心律失常。

​目前已经发现 SQTS 的 7 种基因型，KCNH2（SQTS1），KCNQ1（SQTS2），KCNJ2（SQTS3），CACNA1C（SQTS4），CACNB2b（SQTS5），CACNA2D1（SQTS6）和SCN5A（SQTS7）。

临床表现

SQTS患者首次发病可早至出生后第1年、晚至80岁。SQTS患者临床表现取决于并发心律失常的种类及伴随其他系统功能异常。

其发病特点主要有：①好发于年轻人，心脏检查常无器质性疾病，血液生化检查正常；②可无症状或表现为心悸、头晕，重者晕厥、猝死，易合并房颤；③ECG表现为QT间期明显缩短，T波多高尖；④室性心律失常多表现为室颤（VF）。

诊断标准

SQT诊断有相应评分标准（修订的Gollob标准）：

1.心电图  QTc＜370毫秒：1分；＜350毫秒：2分；＜330毫秒：3分；J点-T波峰间期＜120毫秒：1分。

2.临床病史（心电图表现至少有1分时才能进行该项评分）

心脏骤停病史：2分；有记录的多形性室速或者室颤：2分；原因不明晕厥：1分；房颤：1分。

3.家族史（心电图表现至少有1分时才能进行该项评分）

一级或者二级亲属SQTS可能性极大：2分；一级或者二级亲属尸检阴性的心源性猝死：1分；婴儿猝死综合征家族史：1分。

4.基因检测（心电图表现至少有1分时才能进行该项评分）

阳性：2分；罪犯基因中意义不明的突变：1分。≥4分高度可能；3分中度可能；≤2分低度可能。

治疗方法

目前公认最有效的SQTS治疗措施是植入ICD，但对于其适应证尚未达成共识：有专家认为具有SCD家族史的SQTS患者需要植入，而有的专家认为只要有症状的SQTS患者就需植入。对于因各种原因不适合植入ICD的患者，射频消融和药物治疗也有一定价值。

基础研究和临床研究均表明奎尼丁是治疗SQTS较有效的药物，但消化道不良反应比较突出。普罗帕酮是治疗SQTS合并房颤的有效药物，但对QTc无影响。

​郭成军等报道1例经导管局灶消融治疗成功消除多频室速、室颤的SQTS病例，并且持续随访2年，患者未再发生室性心律失常；提出针对联律间期多变的室性早搏、多频室速、心室颤动(室颤)，消融的关键点在于消除逆传支的慢传导区，而非前传支的快传导区。

BrS综合征（BrS）

病因病机

BrS 主要是一种由 SCN5A 钠离子通道基因突变引起的常染色体显性遗传病。发生机制是动作电位 0 期钠电流的减弱，使得一过性外向钾电流（Ito）电流明显增大，从而引起动作电位时程缩短；心室肌细胞内、中、外三层存在离子通道表达差异，其电生理特性各异，当各种理化因素引起心外膜细胞动作电位明显缩短时，心外膜心内膜之间跨膜电位差增大，易出现二相折返性心律失常。

目前认为与 BrS 相关的基因有 SCN5A（BrS1）、GPD1-L（BrS2）、CACNA1C（BrS3）、CACNB2b（BrS4）、SCN1B（BrS5）、KCNE3（BrS6）、SCN3B（BrS7）和KCNJ8（BrS8）。

Brugada综合征具有明显的遗传异质性和家族遗传倾向，为常染色体显性遗传病。临床疾病谱较宽，有无症状基因携带者和反复晕厥及猝死者，其中约60％有家族史。

其临床特点主要有：①中青年多发，40岁为高峰，男性患者多见，亚洲人群高发；②患者心脏结构正常；③窦性心律时ECG示右束支传导阻滞（RBBB），V1～V3导联ST段抬高；④室性心律失常多为多形性室速或VF，可导致晕厥或猝死。部分室性心律失常可自行终止，ATP较难终止此类心律失常。

临床表现

Brugada综合征具有明显的遗传异质性和家族遗传倾向，为常染色体显性遗传病。临床疾病谱较宽，有无症状基因携带者和反复晕厥及猝死者，其中约60％有家族史。

其临床特点主要有：①中青年多发，40岁为高峰，男性患者多见，亚洲人群高发；②患者心脏结构正常；③窦性心律时ECG示右束支传导阻滞（RBBB），V1～V3导联ST段抬高；④室性心律失常多为多形性室速或VF，可导致晕厥或猝死。部分室性心律失常可自行终止，ATP较难终止此类心律失常。

诊断标准

Brs诊断标准可简单归纳为1+1/5的诊断方式：

1是指患者有自发性或诱发的1型Brugada波；1/5是指患者另需满足以下5个条件中的一个。Ⅰ型Brugada波型指心电图上ST段穹窿样抬高≥2mm，J点抬高伴T波倒置，ST-T形态为下斜形；必要时可以通过提高右胸导联心电图的记录位置和药物激发来获得典型的1型Brugada波（图14-1）。

5个条件包括：①患者本人有心室颤动、多形性室速；②患者本人有晕厥或夜间濒死呼吸；③患者本人电生理检查可诱发室颤、室速；④家族成员有45岁以下猝死者；⑤家族成员有1型Brugada 波。

治疗方法

根据2017年AHA/ACC/HRS指南，对于可诱导出Ⅰ型心电图复极模式的无症状BrS患者，仅需随访观察；对于具有自发性Ⅰ型心电图模式和发生过心脏骤停的、持续发生室性心律失常或近期发生难以解释的晕厥且预计生存期超过 1 年的 BrS 患者，建议植入 ICD。ICD 是目前唯一被证实可有效预防SCD的治疗手段，2017 版指南建议所有既往有过心律失常相关症状的患者植入 ICD。

若无 ICD 适应证（取决于患者意愿、预期寿命、功能状态）或植入 ICD 后仍反复发生室速、室颤者，可尝试采用奎尼丁或导管消融治疗。奎尼丁是一种对 Ito 和IKr 电流具有阻断作用的Ⅰa类抗心律失常药物，已被证实对于禁止植入 ICD 者、多次ICD电击转复者或发生室性心律失常风暴者均有效，亦可用于儿童患者；而磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂等其他几种药物尚在试验阶段。

另外，Nademanee等在2011年提出心外膜右心室流出道导管消融可以预防BrS患者室颤的发生，但仍需更多的研究来证实。对于疑似或确诊BrS的患者，应避免使用可能加重BrS的药物，避免过度饮酒或吸食可卡因，同时，应尽早通过药物试验明确诊断，基因咨询和基因检测可能有助于促进亲属级联筛查。

儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速（CPVT）

病因病机

CPVT 发生心律失常的基础可能是心肌细胞钙紊乱及钙超载诱发的动作电位晚期后除极（DADs）。目前发现与 CPVT 有关的突变基因有 RyR2（CPVT1）、CASQ2（CPVT2）、CALM1（CPVT3）、TRDN（CPVT4）和KCNJ2（CPVT5）。RyR2 是编码调控心脏钙稳态蛋白之一，调控心肌细胞动作电位中钙触发的钙释放，其基因突变占据临床诊断的 CPVT 患者的 55％～60％。

临床表现

 CPVT多数患者在10～20岁出现症状，3岁以前发病的患者非常罕见。

临床发病特点：①无器质性心脏病的儿童、青少年多发。临床上以运动或情绪激动引起的双向、多形性室速，晕厥和猝死为主要特征。②不能解释的运动或儿茶酚胺诱发双向室速或多形性室性早搏（VPB）或室速（VT）。③运动试验或滴注肾上腺素可诱发室性心律失常。④其典型心电图特点为：双向性室速，额面导联QRS电轴逐级轮替180°变换；随着运动负荷的增加，室性心律失常越来越复杂：单个室性期前收缩（PVC）-室早二联律→非持续性VT→持续性VT→VF。

诊断标准

CPVT诊断依据：①心律失常的发生与肾上腺素分泌增多（运动或情绪激动）有关；②心律失常发生时表现为典型的双向性室速，而在休息时心电图无明显异常；③心脏结构正常。

诊断方法：①运动试验，在CPVT患者运动能诱发心律失常，故可用于诊断、调整药物剂量和监测病情；②药物激发试验，去甲肾上腺素或肾上腺素激发试验有助于临床诊断，有文献报道肾上腺素激发试验的阳性率高于运动试验；③其他，动态心电图、植入式环形记录器等长程检测有助于检出CPVT。

治疗方法

所有CPVT确诊患者均被建议接受β受体阻滞剂治疗，以预防SCD的发生，但仍有45%的患者发生SCD。对于CPVT患者和复发性室速或晕厥患者，在接受足量或最大耐受剂量的β受体阻滞剂时，建议联合药物治疗（如β受体阻滞剂+氟卡尼）、左心交感神经去除术和（或）ICD加强治疗。

有研究表明氟卡尼在CPVT治疗中可能有效，其不作用于Na+通道，而是直接作用于CPVT的分子缺陷部位，但目前关于氟卡尼抑制心律失常的机制仍存在争议，仍然首先推荐ICD，尤其是对于既往有过心脏骤停的患者，ICD是必要的治疗手段。另外，基因检测可以为约60%的患者明确致病的基因突变。

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编辑：Rita 仅供医生学习和交流

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