Nature述评 | Stereo-seq构建生命全景时空分子图谱，助力人类疾病研究

Nature述评

2022年6月27日，Michael Eisenstein在Nature上发表了一篇述评^[1]，该述评聚焦空间转录组学技术（Spatial transcriptomics）的发展历程，介绍了MERFISH（multiplexed error-robust FISH）、Slide-seq以及华大自主研发的Stereo-seq等空间转录组学技术如何对单细胞RNA测序技术（single-cell RNA-sequencing techniques，scRNA-seq）进行补充。

Michael Eisenstein在述评中总结的

空间转录组学技术发展历程

Michael Eisenstein在述评中指出，尽管单细胞RNA测序技术可以快速分析大量单细胞的mRNA表达（转录组），但会对原组织样本进行物理破坏，导致关于细胞如何形成组织的关键信息丢失或者被改变。空间转录组技术的出现弥补了这一缺陷，研究人员利用空间转录组技术可以绘制含空间信息的“图谱”，这些“图谱”能够揭示每个组织由哪些细胞组成，以及它们是如何形成和交流的。但是构建这些图谱需要应对“更高的空间分辨率”和“更广的转录组覆盖范围”的挑战。

2021年初华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，积极地应对了这些挑战。它能同时实现“纳米级分辨率”和“厘米级全景视场”，并且能对基因与影像同时进行分析。

新时代的“分子”显微镜

在“更高的空间分辨率”上，时空组学技术Stereo-seq突破了单细胞分辨率的屏障，能够实现500nm的分辨率。它使用的条形码DNA纳米芯片中的DNA纳米球直径大约为200nm，纳米球之间的间距为500nm。华大集团执行董事、华大生命科学研究院院长徐讯在接受Nature的采访时说：“我们实际上有大约400个数据spots来生成一个细胞。”

在“更广的转录组覆盖范围”上，相较于国际同类技术，时空组学技术Stereo-seq拥有最大的捕获面积，可以达到13cm×13cm。2021年2月，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（中科院神经所）联合深圳华大生命科学研究院，将时空组学技术Stereo-seq应用于大型样本——整个猕猴的大脑进行研究，以确定皮层和皮层下大脑区域中各种以转录组模式定义的细胞类型的空间分布。经过2个多月的科研攻坚，世界上第一个猴脑的5cm×3cm的大芯片图谱就此诞生。这张图谱不仅展现出了猴脑的形状，在放大之后，每一个神经元的分布也清晰可见。谈及艰苦探索的过程，华大生命科学研究院时空组学首席科学家陈奥在接受Nature采访时说：“仅测序工作就花了近两个月的时间。”

尽管探索过程艰辛，但是猴脑大芯片图谱的诞生，使时空组学技术Stereo-seq得到了领域内顶尖专家的认可。在脑科学领域攀登20多年的蒲慕明院士肯定了时空组学技术Stereo-seq在脑科学领域的潜力。

助力精准治疗，造福人类健康

为了推动时空组学技术进一步解决人类生理学、发病机制和进化生物学等相关领域的难题，2022年5月，深圳华大生命科学研究院等机构发起了一个国际化的科学组织——时空组学联盟（STOC）。时空组学联盟首期成果以专题形式在Cell出版社官网发布。研究人员利用时空组学技术Stereo-seq，绘制了小鼠、斑马鱼、果蝇、拟南芥四种模式生物胚胎发育或器官的时空图谱，首次从时间和空间维度对生命发育过程中的基因和细胞变化过程，进行了超高精度的解析。

Cell专题页面截图

时空组学技术Stereo-seq可实现生命全景时空分子图谱，全面应用于意识起源、生老病死、万物生长、生命起源等重大问题研究。在此次由深圳华大生命科学研究院主导发表的Cell专题研究中，研究人员已经成功把时空组学技术Stereo-seq应用于动物胚胎发育、植物发育、脑科学、肿瘤等多个不同领域，证明了该技术的普适性，将来可以应用到生命科学与临床医学研究的各个领域。  

以Michael Eisenstein在述评中提到的肿瘤研究为例，当肿瘤形成后，单细胞测序技术容易对原组织样本产生物理破坏，从而导致研究人员无法探究完整样本中的基因表达，阻碍研究人员进一步探索肿瘤的发生、进展和转移机制。时空组学技术Stereo-seq的出现则为改变这一现状带来曙光。

研究人员利用时空组学技术Stereo-seq可以对特定基因的空间进行定位，准确区分癌症组织和健康组织的区域，同时也可以区分恶性、良性肿瘤组织区域，从而全面解析肿瘤的发生及相关机理，探究肿瘤发生发展过程中的驱动或关键因素。在癌症治疗中，时空组学技术Stereo-seq则有助于评估T细胞的位置，通过定位这些细胞是浸润在肿瘤内部还是存在于肿瘤周围，这将成为一个重要的预后指标。

此外，在人类发育疾病方面，过去发现了很多与人类发育相关的变异，这些变异导致母亲在孕中流产或者新生儿出现出生缺陷的情况，比如唇腭裂、唐氏综合征等。但这些情况背后的原理，大家并不清楚。如今，研究人员能够借助时空组学技术Stereo-seq，探究在发育的哪些时期、哪个器官、哪种细胞类型发生了异常，这对未来潜在的精准治疗具有重要意义。

参考文献：

[1]Michael Eisenstein. How to make spatial maps of gene activity—down to the cellular level[J]. Nature,2022, 606: 1036-1038.

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