主创团队揭秘：如何在两年内完成一篇顶刊文章？

9月2日，全球首个脑再生时空图谱研究成果以背靠背封面文章的形式发表于国际顶级期刊《科学》（Science）。一起听听这项重磅研究背后的故事吧~

科研团队部分成员合影

主创团队

该研究论文的共同第一作者为魏小雨、付苏雷、黎瀚博、刘洋、王帅、冯炜敏、杨蕴智，论文的共同通讯作者为顾颖、费继锋、徐讯、陈亮和黎瀚博。

Q

为什么选择蝾螈作为全球首个脑再生时空图谱研究的对象？这次的研究将为哺乳动物神经系统研究带来哪些变革？

黎瀚博（文章共同通讯作者、华大生命科学研究院）：

蝾螈是一种四足类的脊椎动物，从进化位点和结构来看，它在具有强再生能力的物种中，属于进化地位比较高的。蝾螈身体和器官的结构与哺乳动物有较高相似性。另外，蝾螈的多个器官，包括脑组织，在严重损伤后具有全面的细胞再生和重建因损伤而丧失的组织结构的能力，是一个再生研究中非常完美的模式动物，所以我们选择了蝾螈作为本项目的研究对象。另外，我们和费继锋老师团队有长期的深度合作，费老师是国内蝾螈再生研究的专家和领域先锋，选择蝾螈能够充分借力费老师团队国际顶尖的平台优势。对于第二个问题，过去，神经系统的再生研究缺乏系统性的基因表达时空调控研究，零散的相关研究大多基于简单的细胞类型谱系追踪，在一些损伤修复或者再生的过程中去追踪一种细胞类型如何转化成为另外一种类型。我们这次的研究分别聚焦发育与再生两个过程，从时间和空间的不同维度，把蝾螈的端脑各细胞类型与对应转录组的动态变化、细胞间互作等信息全部以数字化方式完整展示出来。

Q

作为脑科学与康复医学领域的资深专家，您认为时空组学技术的出现对您的研究工作整体进展起到了什么作用？助力实现了哪些以往较难开展的研究内容？

费继锋（文章共同通讯作者、广东省人民医院教授）：

华大的时空组学技术是此项研究开展的一个非常重要的角色。在时空组学技术出现之前，大家普遍都是使用单细胞技术。单细胞技术有很多优势，但有一个不足的地方是每个细胞被解离出来之后便丢失了其原来的空间位置信息，而时空组学技术很好地弥补了这一缺陷。因此，利用时空组学技术，我们在研究蝾螈脑再生的过程中，实现了对大脑损伤再生中，损伤位置附近真正参与再生的关键干细胞动态变化的原位观察和分析。

在本次蝾螈脑再生的文章中，我们实验室主要负责开展蝾螈大脑损伤动物模型的构建，脑损伤再生样品的采集分析以及生信分析结果的进一步实验验证，华大负责时空组技术以及相应的生物信息分析。所以我们两家研究单位（团队）利用优势互补，结合最新的时空组学技术解析了蝾螈脑再生过程中的分子细胞状态变化。这次发表的成果是一个很好的开始，我们和华大还在开展其它几个研究方向的合作，希望能够借助新技术，深入解析再生领域重要的科学问题。

Q

研究团队用了多长时间完成的这项研究？中间经历了哪些困难？

魏小雨（文章第一作者、杭州华大生命科学研究院）：
我们的研究是从去年2月开始的，从样本的收集，数据的产出、分析再到投稿和文章的发表总共一年半的时间，基于华大研究院的平台优势，我们可以在短时间完成大规模的数据产出和分析。总体来说，项目完成后的投稿和审稿还是比较顺利的。这个项目中遇到的困难，首先是数据的产出，因为这是第一次在蝾螈这个物种上进行时空组学实验，对于水生生物的实验条件还不成熟，因此，前期的条件摸索花费了一定时间。还有一个困难是在于数据分析。由于蝾螈的基因组巨大，需要的测序量及数据分析的资源也是巨大的，基于华大的高通量测序平台和时空组学自动化分析平台的优势，我们可以在短时间内拿到测序数据的分析结果，结合时空组学高分辨的优势，创造性地开发了在时空组学上的细胞分割算法，使得我们的项目能够在单细胞水平上解析蝾螈脑再生这一重要的生物学过程。

Q

这次研究由3个国家的18个研究团队完成，作为参与方之一，您认为是什么契机让这些团队走到一起开展合作的？合作过程中有什么印象深刻的事吗？

陈亮（文章共同通讯作者、武汉大学教授）：

这是个非常好的问题。我认为最重要的原因是华大成功研发了高分辨率的时空组学技术，使得科研工作者拥有了重新理解脑再生机制这一再生领域关键科学问题的新利器。研究技术和科学问题的巨大吸引力，促使我们多个团队紧密团结起来，优势互补，深入探索。令人难忘的事很多，在探索过程中不断出现的新科学发现令人振奋。同时，对于全新类型数据的解读也要求我们不断转化科研思路。这些新的变化、体验都令人印象深刻，也促进着团队成员科研思想的碰撞，新灵感火花的产生，齐心协力推动课题进展。我相信时空组学技术的出现，将对很多科研工作者的研究范式产生深远影响。

Q

基于华大自主研发的时空组学技术，除本次研究外，还有哪些方向的研究正在开展中？

顾颖（文章共同通讯作者、华大生命科学研究院副院长）：

在再生相关研究方向，除了基于时空组学技术完成了脑再生的图谱研究，我们还针对蝾螈的其他器官，如脊髓、肢体等进行研究。通过多个器官的损伤研究，希望能找出蝾螈再生的一些共性调控机制和系统的反应机制。除蝾螈外，我们还对其他的物种进行再生相关的研究，如涡虫和一些鱼类，还有跟小鼠乃至灵长类的损伤修复进行对比，希望能看到在进化过程中损伤修复的能力为什么会逐步减退，也是希望借此找出一些能够提升哺乳动物乃至人类的损伤修复能力的机制和靶标。

除了再生方面的研究，我们也利用时空组学在植物相关方向进行研究，包括植物的发育、生理，还有一些与病虫侵染有关的方向。

当然更为重要的是在疾病的研究中，无论是针对肿瘤，还是针对一些心脏类疾病、感染类疾病，我们都有把时空组学这个有利的工具应用在疾病的致病机理和干预机制的挖掘上，希望能够为未来的诊疗提供更多线索。

Q

华大近期频繁在Cell、Nature、Science这样的顶级期刊发表成果，实现了CNS大满贯，是否可以请您介绍下这背后是怎样的技术和人才支撑？

刘龙奇（杭州华大生命科学研究院执行院长）：

华大研究院所进行的科学研究以大目标导向和大科学工程为主要模式。我们的最终目标是实现基因科技造福人类。在推动目标的过程中，不仅要研发先进技术，还要实现新技术的大规模应用。这其中核心工具自主掌控尤其重要，所以华大一直以来非常重视底层技术的研发，并拥有非常强劲的基因组技术研发实力和高通量组学平台，确保我们能持续研发新的技术并得到快速应用。在领域快速发展的过程中，青年人才是关键，华大在长期发展过程中探索出了一套非常高效的“三发三带”模式，即科学发现、技术发明、产业发展，带学科，带人才，带产业，我们敢于让年轻人去承担重要的项目，并且在项目中历练成长，不是因“精通”而去做，而是“做成了”所以成为了专家。我们很多重要的骨干虽然很年轻，但可能已经是重要战略项目的负责人了，组织和推动大项目的经验十分丰富。

华大是从人类基因组计划开始的，我们一直以来非常注重全球合作，主导或发起过很多国际大科学联盟，比如今年5月，我们联合全球25个国家120余科研团队共同发起时空组学全球联盟，并通过Cell官网发布（https://www.cell.com/consortium/spatiotemporal-omics），我们也看到在当前大科学时代，国际间不同科研团队之间协助越来越重要。

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