关注脑认知，守护脑健康 | 时空简讯30期

时空简讯第30期。

脑由一个复杂的细胞网络组成，许多认知功能产生和维持于这些网络中。与简单的运动功能相比，认知功能要复杂得多，可分为语言功能、逻辑思维功能、理解功能、识别功能等。若认知功能下降，会对人的日常生活活动和社会功能产生一定影响，导致一系列疾病，严重者可能引起死亡。在此，本期遴选了8篇与大脑结构、认知功能、认知功能障碍相关的文章，以及2篇有关脑组织的连接组绘制和可视化的时空技术文章，供了解参考。

大脑结构

Brain Structure

大脑皮层意识图谱对动态特征分子识别

Nature [IF: 49.962]

① 对13个人胚胎的神经发育和早期胶质生成阶段的10个不同的主要大脑结构[新皮层、前皮层（扣带）、同种异体皮层（海马体）、屏状体、神经节隆起、下丘脑、中脑、纹状体、丘脑和小脑]和6个新皮质区域（前额叶、运动皮层、躯体感觉皮层、顶叶、颞叶和初级视觉皮层）进行scRNA-seq分析，揭示了不同皮层区域不同细胞纵向发育的分子图谱。

② 在整个大脑中，细胞类型是脑区划分的基础（primary source），而赋予不同类型的细胞群的区域特性也可能是一个强烈的变异来源，并根据区域特异性基因评分富集的热图识别出强的、与细胞类型无关的区域特征，以及仅限于特定细胞类型的特征。

③ 通过对6个皮质区域进行scRNA-seq，揭示了在新皮层中沿着兴奋性谱系的级联分化程序，明确在这些发育阶段，细胞类型比皮层区域特征对细胞转录谱的贡献更大。

④ 利用smFISH验证了区域特异性神经元基因的表达模式与细胞类型有关，并发现层状基因表达模式在皮层区域是高度动态的，而早期皮层区域模式是由额叶和枕叶基因表达特征所定义的。（衣丽芳/Lina）

实现模型的概念示意图

An atlas of cortical arealization identifies dynamic molecular signatures.

2021.10.06, DOI: 10.1038/s41586-021-03910-8

研究文章；脑科学；人，大脑，皮层结构，意识图谱，scRNA-seq，smFISH；Aparna Bhaduri, Carmen Sandoval-Espinosa, Arnold R. Kriegstein; University of California, USA.

基于功能磁共振成像和轴突追踪实验对小鼠DMN进行多尺度描述

Neuron [IF: 17.173]

① 利用现代神经解剖学工具，包括全脑成像和轴突追踪，结合Allen小鼠3D大脑参考图谱（3D Allen mouse brain reference atlas），对小鼠大脑中默认模式网络（default mode network ，DMN）进行分析，提供了高分辨率的解剖学描述并鉴别出这个保守的大脑网络的细胞类型相关性。

② 计算DMN区域比对到Allen小鼠3D大脑参考图谱的体素百分比，发现小鼠的DMN由15个皮质区域定义，并且大致由前额叶和内侧模块的组合定义；轴突示踪显示，小鼠DMN由优先相互连接的皮质区域组成。

③ 利用Cre定义的追踪数据，发现DMN层2/3（L2/3）神经元几乎完全投射到其他DMN区域，而L5神经元投射到DMN内部和外部区域。

④ 在核心DMN区域脾后皮层中，确定了两种L5投射类型（in-和out-DMN投射神经元），这些投射类型通过DMN内或外靶点、层流位置和基因表达来区分。（李小苇）

研究策略及主要发现

Regional, layer, and cell-type-specific connectivity of the mouse default mode network.

2021.12.07, DOI: 10.1016/j.neuron.2020.11.011

研究文章；脑科学；小鼠，大脑，默认模式网络，功能性磁共振成像，轴突追踪实验，scRNA-seq; Jennifer D. Whitesell, Julie A. Harris; Allen Institute for Brain Science; USA.

八个脑区空间基因表达和调控的人类特异性特征

Genome Research [IF: 9.043]

① 分析人类、黑猩猩、大猩猩、长臂猿和猕猴大脑8个区域（前额皮质、中央前回、枕极、尾状核、壳核、小脑、白质、丘脑核）的基因表达和H3K27ac染色质修饰数据，确定了人类转录组的独特特征，并评估比较了驱动不同物种间基因表达差异的假设调控机制，为人类大脑认知的进化和本质提供了新的见解。

② 空间转录组轨迹分析发现，代表新皮层区、小脑和海马体表达变化的4个人类特异性转录组模块累计包含1,851个基因，黑猩猩特有的转录组模块包含240个基因，表明不同大脑区域的基因表达轨迹形状的差异严重偏向于人类谱系。

③ 这些人类特异性差异中，超过一半代表了人类海马体神经元和星形胶质细胞的标志基因，而其余的是小胶质细胞标志基因，并在额叶皮层的几个区域和小脑显示了人类特异性表达。

④ 预测调控的相互作用分析揭示了转录因子在物种特异性转录组变化中的作用，而且表观遗传修饰与物种间保守的空间表达差异有关。（Fishball）

灵长类动物的大脑转录组和表观基因组数据集

Human-specific features of spatial gene expressionand regulation in eight brain regions.

2018.06.13, DOI: 10.1101/gr.231357.117

研究文章；脑科学；人类，黑猩猩，大猩猩，长臂猿，猕猴，大脑，结构，认知，空间转录组；Chuan Xu, Qian Li, Philipp Khaitovich, Yasuhiro Go；中国科学院上海生命科学研究院, Skolkovo Institute of Science and Technology, National Institutes of Natural Sciences; 中国, Russia, Japan.

认知功能

Cognitive Function

单核细胞转录组图谱揭示浦肯野神经元的可塑性及其学习记忆机理

Nature [IF: 69.504]

① 从小鼠小脑中分离出5个特定细胞类型的细胞核，通过荧光激活细胞分选（FACS）分为GFP⁺、GFP^-两类，采用snRNA-seq分析，共得到52,487个高质量的核，聚类识别出浦肯野神经元（Purkinje neuron）、颗粒细胞、中间神经元、胶质细胞和少突胶质细胞簇，揭示了浦肯野神经元的多样化，及其在运动学习中的作用机理。

② 通过主成分分析分析20,814个浦肯野神经元单核的转录组数据，发现浦肯野神经元中两个分别以Aldoc和Plcb4基因为标志物的主要亚群具有不同的转录组特征，无监督聚类等方法进一步分析，在Plcb4⁺亚群中观察到强大的基因表达可塑性，而Aldoc⁺亚群缺乏这种可塑性。

③ 条件刺激下对小鼠小脑浦肯野神经元的钙成像实验，以及在神经元中表达通道视紫质-2 （channelrhodopsin-2，ChR2）的光干扰实验，发现Plcb4⁺神经元对条件刺激产生了强大的反应并帮助ChR2⁺小鼠对光遗传扰动作出反应，说明Plcb4⁺浦肯野神经元在联想学习中发挥重要作用。

④ 结合snRNA-seq数据集与加权基因共表达网络分析的方法，发现了浦肯野神经元中的一个学习基因模块，该模块包括Plcb4⁺神经元中Fgfr2信号通路的成分。

⑤ 使用CRISPR-SaCas9敲除小鼠Plcb4⁺浦肯野神经元中的Fgfr2，引起运动相关的基因，如Sos1等，表达量降低，导致小鼠运动学习能力被破坏。（Max）

浦肯野细胞核的细胞类型组成、电路结构和INTACT遗传标记的示意图

Transcriptomic mapping uncovers Purkinje neuron plasticity driving learning.

2022.05.11, DOI: 10.1038/s41586-022-04711-3

研究文章；脑科学；小鼠，小脑，浦肯野神经元，可塑性，学习记忆，snRNA-seq；Xiaoying Chen, Yanhua Du, Gerard Joey Broussard, Samuel S.-H. Wang, Xiaoqing Zhang, Azad Bonn; Washington University, Princeton University，同济大学，上海东方医院；USA，中国

多模态区域的扩展流形表征青少年结构连接体组织的重构

elife [IF: 8.140]

① 选取208名年龄在14~26岁的健康青少年，基于一项加速纵向神经成像研究，绘制了结构连接体组织的发育变化图谱，揭示连接体流形学习可以弥补青少年发展中宏观网络重构、微观过程和认知结果之间的概念和经验差距。

② 通过将高维连接体投射到紧凑的流形空间中，发现青春期结构连接体的显著扩张，主要包括前额叶、颞叶和后叶区域的多模态和异形态关联皮层，这些已知区域在发育后期成熟；模块内连接性和分离程度的增加，表明高阶关联网络与大脑其他部分的分化程度也在增加。

③ 将皮质下-皮质连接模式投射到多形空间中，发现了尾状核和丘脑的皮层下连接模式的平行重构。

④ 利用空间转录组关联分析，发现从童年开始，皮层、丘脑和纹状体的基因显著表达。

⑤ 应用具有交叉验证和规范化的监督机器学习框架，证实从结构连接体流形数据中预测未来智商的个体间差异是可能的，其中组合基线和轨迹数据，以及补充皮层和皮层下多形特征时，预测性能最高。（李臻/Lina）

An expanding manifold in transmodal regions characterizes adolescent reconfiguration of structural connectome organization.

2021.03.31, DOI: 10.7554/eLife.64694

研究文章；脑科学；人，青少年，连接体组织，皮质厚度，流形学习，智力，神经成像技术，空间转录组; Bo-yong Park, Boris C Bernhardt; Montreal Neurological Institute and Hospital, McGill University, Inha University; Canada, Republic of Korea.

认知障碍

Cognitive Disability

分子定义的海马体输入调控前额叶皮皮质的群体动态以抑制情境恐惧记忆的提取

Biological Psychiatry [IF: 12.095]

① 利用野生型C57Bl6/J 小鼠和具有活性依赖性脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）产生中断的突变小鼠（-e4小鼠），通过空间RNA-seq、化学遗传刺激、体内钙成像等技术揭示了腹侧海马体（ventral hippocampus，vHC）中的前边缘亚区（prelimbic subregion，PrL）投射神经元（vHC-PrL投射器）回路调控情境恐惧记忆的分子机制。

② 与相邻的非投射神经元相比，vHC-PrL投射神经元是转录组上不同的亚群，刺激这群vHC-PrL投射神经元会抑制情境恐惧记忆的提取，并损害PrL神经元区分不同阶段恐惧学习的能力。

③ vHC-PrL投射神经元中与BDNF信号通路相关的活性依赖性基因转录的独特模式，在情境恐惧记忆恢复过程中调控PrL神经元的活动以抑制冻结。

④ 在vHC-PrL投射神经元中选择性表达BDNF，足以挽救与HC-PFC功能受损相关的行为和分子表型，并减弱小鼠的情境恐惧记忆表达。（此木）

Molecularly defined hippocampal inputs regulate population dynamics in the prelimbic cortex to suppress context fear memory retrieval.

2020.04.28, DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.04.014

研究文章；疾病病理，脑科学；海马体，脑前皮质，回路，情境，恐惧记忆，空间RNA-seq; Henry L. Hallock, Keri Martinowich; The Lieber Institute for Brain Development, The Johns Hopkins University School of Medicine; USA.

再殖小胶质细胞诱导小鼠Cxcl13的表达和Tau磷酸化的差异变化，但不影响淀粉样蛋白的病理变化

Journal of Neuroinflammation [IF: 9.587]

① 通过食用PLX5622[PLX；一种有效的集落刺激因子-1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）抑制剂，可消除小胶质细胞]在药理学上耗竭阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）小鼠脑中的小胶质细胞，然后通过标准饮食使小胶质细胞重新增殖和填充，发现胶质细胞的耗竭和再生会导致小胶质细胞Cxcl13的过表达，对Tau蛋白和淀粉样蛋白病理有不同的影响。

② 统计小鼠脑中斑块分布的比例、平均大小和数量，发现小胶质细胞的自我更新并未对淀粉样蛋白病理学有改善作用，在行为学上，接受PLX处理的小鼠的识别、恐惧、空间记忆和焦虑的行为读数显示无差异。

③ 重新填充的小胶质细胞在招募和吞噬淀粉样蛋白斑块方面也没有差异，但重新填充的小胶质细胞显示激活和稳态标记表达水平发生复杂的变化，例如，在3xTg小鼠模型中，PLX治疗组的稳态标记物P2RY12水平显着降低，而TMEM119的表达水平略有升高。

④ 统计Tau蛋白三个不同磷酸位点（pT205、pS409和pS396）的变化，发现小胶质细胞的再增殖对不同磷酸位点的影响不一致，但任何实验队列中的总Tau蛋白水平都没有发生变化。

⑤ 对小鼠的海马体进行流式分选和scRNA-seq，鉴定了一个小胶质细胞亚群，该亚群在老年3xTg小鼠中重新增殖前后细胞比例变化最为显著，且其表达高水平的Cxcl13。（Cole）

实验设计流程示意图

Repopulated microglia induce expression of Cxcl13 with differential changes in Tau phosphorylation but do not impact amyloid pathology.

2022.07.04, DOI: 10.1186/s12974-022-02532-9

研究文章；疾病病理，脑科学；小鼠，脑，阿尔茨海默症，小胶质细胞，Cxcl13，Tau蛋白，scRNA-seq; Berke Karaahmet, Linh Le, Ania K. Majewska, M. Kerry O’Banion; University of Rochester School of Medicine & Dentistry; USA.

重症抑郁症的分子、细胞和皮层神经影像特征

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [IF: 9.412]

① 利用英国生物银行（UK Biobank）、大脑基因组超结构项目（Brain Genomics Superstruct Project）和Meta分析增强神经影像数据库（ENIGMA；总被试数n≥23,723三个人群影像数据集，以及抑郁症患者体外皮质组织数据，结合皮层基因表达、死后患者转录数据、抑郁症全基因组关联分析（GWAS）和单细胞基因转录分析，确定了抑郁症中可复制的解剖和功能神经影像标记物，并强调了皮质生长抑制素（cortical somatostatin，SST）中间神经元和星形胶质细胞的特殊作用。

② 通过三个成像数据集，量化了跨人群但一致的抑郁和负性情绪的皮层结构和功能（功能变异、全脑功能连接）相关性。

③ 单细胞基因表达数据综合分析发现，SST中间神经元和星形胶质细胞的基因标记物与抑郁症抑郁影像表型具有极强的空间关联，且在抑郁症患者死后脑组织样本中被优先下调。

④ 抑郁症GWAS数据的细胞富集分析显示，神经元间特异性基因中的多基因负荷增加，而胶质细胞中没有。（Lina）

抑郁症的全基因组风险主要是由于抑制性中间神经元，而不是神经胶质细胞

Convergent molecular, cellular, and cortical neuroimaging signatures of major depressive disorder.

2020.09.21, DOI: 10.1073/pnas.2008004117

研究文章；疾病病理，脑科学；人，脑，重度抑郁症，基因表达，星形胶质细胞，生长抑制素中间神经元，神经影像学；Kevin M. Anderson; Yale University; USA.

时空技术

Spatial Temporal Technology

BRICseq：全脑尺度上测量大脑的长距离连接组绘制

Cell [IF: 41.582]

① 提出了BRICseq（BRain-wide Individual-animal Connectome sequencing），它利用DNA条形码和高通量测序从多个来源区域进行多重追踪实验，并允许在几周内以低成本绘制出单个小鼠全脑皮质连接地图。

② 利用来自BRICseq的小鼠新皮层连接图，发现区域-区域的连接为理解基因表达和神经元活动之间的关系提供了一个简单的桥梁：少数基因的空间表达模式预测区域间的连通性，而连通性预测活动相关性。

③ 将BRICseq应用于缺乏胼胝体的突变BTBR小鼠大脑，重新总结了其已知的连接病变。

④ BRICseq绘制单个实验室单个动物全脑连接图的能力，将促进对个体、疾病动物模型和新模型物种之间的连通性、神经活动和基因表达的比较和综合分析。（冯卫青/Lina）

BRICseq绘制小鼠全脑皮质-皮质投影的流程示意图

BRICseq bridges brain-wide interregional connectivity to neural activity and gene expression in single animals.

2020.07.02, DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.029

研究文章；时空技术，脑科学；小鼠，大脑，皮层，神经连接，转录组，BRICseq；Longwen Huang, Justus M Kebschull, Anthony M Zador; Cold Spring Harbor Laboratory, Watson School of Biological Sciences, Stanford University; USA.

HybISS：高分辨率空间解析人和小鼠的脑组织

Nucleic Acids Research [IF: 16.971]

① 描述了一种基于条形码“挂锁”探针（padlock probes，PLP）和滚环扩增（rolling circle amplification，RCA）原理的改进ISS方法——HybISS（hybridization-based in situ sequencing），该方法克服了当前ISS的局限性从而满足整个组织切片中更大基因面板的空间映射要求。

② 与ISS相比，HybISS可在一系列阈值内更一致地区分主体，对每个细胞的RCP(rolling circle product) 的检测效率更高；ISS仅限于四个荧光团（A、T、C、G），而HybISS中荧光团数量仅受显微镜区分荧光团的能力的限制。

③ HybISS的基准测试在所有测试参数上都高于ISS，且HybISS用于小鼠和人类脑产生的数据集可用于进一步改进基于图像的空间分析方法，例如转录点识别、细胞分割和细胞分型。（张银）

基于杂交原位测序的HybISS方法概述

Hybridization-based in situ sequencing (HybISS) for spatially resolved transcriptomics in human and mouse brain tissue.

2020.11.04, DOI: 10.1093/nar/gkaa792

研究文章；脑科学；小鼠，人，大脑，空间映射，基因表达分布，稳健性，HybISS; Daniel Gyllborg, Mats Nilsson; Stockholm University; USA.

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