大脑可能是人体最复杂的器官之一了，它是人体生命活动的中枢，控制着我们的思想、语言、行为、情感等。然而，脑科学与脑疾病难题也是人类所面临的重大挑战。揭示人脑运作原理，进而解决重大脑疾病威胁，依赖于对大脑组成和功能的认知。近日，杭州华大生命科学研究院（以下简称杭州华大）联合昆明理工大学灵长类转化医学研究院、美国艾伦脑科学研究所等国内外多家单位在国际学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表题为《成年猕猴大脑皮层空间分辨基因调控和疾病易感性图谱》的文章，首次发布了猕猴大脑皮层多组学细胞图谱，为人类神经发育和神经类疾病研究提供重要模型。该研究是杭州华大继今年发布的全球首个高分辨率蝾螈脑再生图谱后又一项在脑科学研究领域的代表性成果。
Nature Communications 官网截图
首个猕猴大脑多组学图谱发布为人类大脑结构解析奠定基础推进大脑的实验需要一个实验载体。过去，大家会选择用小鼠、果蝇等来研究大脑，但它们在进化上与人相距甚远。非人灵长类动物与人类在解剖结构、组织器官功能等方面极为相近，而猴类是实验动物里最高等的，也是进化上最接近人的，比如猕猴等。猴脑与人脑结构类似
（摘自 David C. Van Essen et al., PNAS, 2019）猕猴的大脑皮层组织在许多方面与人类相似，系统分析猕猴大脑皮层细胞的表达调控机制，对脑及神经性疾病模型研究具有重要的指导意义，也为深入了解脑科学的复杂机制提供珍贵资源。本研究基于华大DNBelab C4单细胞建库平台、DNBSEQ测序平台和华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，对成年猕猴大脑开展了单细胞染色质可及性测序、单细胞核转录组测序，并进行了时空组学分析，最终发布了猕猴大脑皮层的单细胞染色质可及性图谱、转录组图谱以及空间图谱。这是首次对外发布猕猴大脑皮层的细胞多组学信息，为绘制猕猴大脑的精细图谱提供基础。为了深入探索大脑不同脑区的细胞表达情况，研究团队对猕猴大脑的3个重要脑区初级视皮层（视觉处理）、初级运动皮层（自主运动的控制）以及前额皮质（高级认知功能，比如学习、语言、决策、抽象思维、情绪等）脑组织中单个细胞的基因表达及状态，空间信息进行了联合分析，发现了这三个脑区细胞类型的组成，定义了其特定细胞类型的调控机制，并解析了非人灵长类动物大脑不同皮质区域中兴奋性神经元的基因表达模式，为今后研究大脑不同功能区域间的神经联结机制提供了分子蓝图。作为身体各个部位的指挥员，神经系统可以分为中枢神经系统和周围神经系统；前者包括我们的脑和脊髓，仿佛“中央司令部”一般，负责综合后者“报告”来的各路信息，并做出决策，指挥后者执行。这些信息在单个神经元中都以电信号的方式传递——神经元的轴突们就像一根根导线，而髓鞘就是它们的“绝缘皮”，促进电信号更快更好地传递。髓鞘的重要组成少突胶质细胞在这一过程中发挥着重要作用。神经退行性疾病（比如老年痴呆、帕金森综合征等）和神经发育障碍（包括多发性硬化症）患者经常会出现髓鞘再生障碍。本研究构建了少突胶质前体细胞向少突胶质细胞分化的路径，发现Wnt调控通路（蛋白质作用网络，最常见于胚胎发育和癌症）在少突胶质细胞成熟路径中的基因表达状态及表达水平的协同变化，同时标记出脱髓鞘疾病的潜在靶点，为脱髓鞘疾病后续的治疗提供可能的方向。研究团队还利用统计学方法预测了不同细胞类型的神经系统疾病的风险易感性，发现严重抑郁障碍和精神分裂症等神经精神疾病主要与神经元有关，阿尔茨海默病与小胶质细胞相关。精神分裂症相关基因变异显著富集定位于第二三层IT型兴奋性神经元和SST型抑制神经元，但仅与M1脑区中第五第六层的IT型兴奋性神经元相关。作者发现严重抑郁障碍主要与PFC和M1中的神经元相关。相反，自闭症障碍主要与M1的兴奋性神经元相关。相关结果为研究这类神经系统疾病提供了参考方向。
疾病风险在脑细胞类型的富集
“针对重大脑疾病的发生发展和药物研究的需求日渐激增，非人灵长类动物模型现已成为脑科学研究领域的核心。” 文章第一作者、华大生命科学研究院雷莹博士表示，“华大联合全球多个顶级机构发布的高分辨率的非人灵长类动物猕猴大脑的多组学图谱，将为脑科学研究和神经系统疾病的新药研发提供重要基础。”如今，美国、欧盟、日本、中国等都将脑科学上升为国家科技战略的重点，相继开展了脑科学计划。中国脑计划（脑科学与类脑科学研究）与其他国家启动的脑科学研究计划相比，所包含的内容更广泛，也更关注社会需求。华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，目前已在胚胎发育、器官再生、疾病研究等领域取得了重要成果，此次在猕猴脑图谱研究中取得的成功，也展示了其应用于中国脑计划的远大前景。
华大生命科学研究院徐讯研究员、刘石平研究员、刘龙奇研究员、侯勇研究员，昆明理工大学灵长类转化医学研究院牛昱宇教授以及美国艾伦脑科学研究中心Zeng Hongkui博士为文章的共同通讯作者。华大生命科学研究院雷莹副研究员、成梦南博士、吴亮博士、华南理工大学庄镇堃博士、中国科学院大学李子豪博士、孙雨浓博士为文章的共同第一作者。