【连载】Q001：随机化的历史你了解多少？

CLINICAL TRIAL临床试验随机化应知应会100问

引言：随机对照试验（RCT）被公认为评价干预措施的金标准，在循证医学证据等级中，位于证据链的顶端，是国际高水平期刊青睐的试验设计。笔者所在的团队自2009年以来参与了多项高水平RCT的随机化方案设计、系统配置、现场核查应对。在项目执行过程中，发现研究团队对于随机化相关的历史、方法、作用、原则、异常应对...的认识上尚有不足，也积累了大量有趣的、来自研究一线的问题。遂梳理其中具有一定普遍性或代表性的疑问，形成“临床试验随机化一百问”问答库，以供参考。也期待来自一线的各类随机化相关“疑难问题”以供我们共同研究、探讨。

Q001：随机化的历史你了解多少？01世界首例随机对照试验

1944年前后，美国梅奥诊所开展的人体试验结果显示“21 名肺结核患者在使用 4 周的链霉素后，至少有 16 名患者病情有明显的好转”。这个消息给医学界以极大振奋，但是当时的医生已经发现了人体自愈和安慰剂效应。一些科学思维缜密的研究者意识到，如果要证明一款药物有效，必须要控制这些干扰因素。而控制这些干扰因素的最好方法就是进行随机对照试验。1946年，英国医学研究委员会（MRC）计划对链霉素进行临床试验，这是医学史上第一次严格的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），具有伟大的开创性意义。该临床试验的研究结果于1948年^[1]在British Medical Journal（BMJ）上发表。

Austin Bradford Hill 爵士是该委员会的成员之一，他是英国著名的流行病学家和统计学家。1937年，其发表在著名医学期刊柳叶刀（Lancet）上的系列医学统计论文（Principles of Medical Statistics）就“如何遵循适当试验设计及研究方法，以获得有效的数据，进而用来确认病因及病症之间的因果关系”这一问题，给出了一系列科学方法，其中“在医学领域应用随机化方法”是一项代表性成果。

02随机化的历史

随机化在临床试验中扮演着至关重要的角色，它的历史可以追溯到19世纪末。早在1884年^[2]，Charles S Peirce 和 Joseph Jastrow 就提出，在实验心理学研究人的细微感知差异时，可用扑克牌不同花色来对受试者进行处理分组。由此，随机化的概念在科学研究中萌芽。芝加哥大学统计系 Stephen M. Stigler 教授认为，Peirce 和 Jastrow 为随机化“第一人”。

然而，直到20世纪初，随机化的概念才逐渐得到深入探讨和应用。1925年^[3]，Ronald Aylmer Fisher 成为随机化在实验设计中的重要倡导者。他首次阐明了随机抽样的重要性，认为随机抽样是研究样本不可或缺的属性，是采样过程中固有的特征。此外，Fisher 还提出了农学实验中随机排列的概念和必要性，为后来的实验设计奠定了基础。有趣的是，Gosset 对 Fisher 的相关工作提出过反对意见。

1935年^[4]，Fisher 在其专著 The Design of Experiments （实验设计）中进一步阐述“randomization”作为实验设计的原则，将随机化正式纳入研究方法的范畴。

1937年^[5]，Hill 将随机处理的方法引入医学试验中，开启了随机化在医学领域的应用的新篇章。随机化经过了一个漫长的发展过程，从最初的“萌芽”到如今在临床试验中“遍地开花”，其重要性已变得不言而喻：随机化不仅提高了实验结果的客观性和可靠性，也为医学研究提供了坚实的科学基础，推动了医学领域的进步与发展。

随机化历史大事记1884

Charles S Peirce & Joseph Jastrow

▶ 实验科学中提及“随机化”雏形

1925

Ronald Aylmer Fisher

▶ 首次阐明随机抽样乃研究样本之必备属性，提出农学实验中随机排列的概念及必要性

1935

Ronald Aylmer Fisher

▶ 提出 randomization 为实验设计的原则

1937

Austin Bradford Hill

▶ 在医学领域推广随机化方法

1948

Austin Bradford Hill

▶ 世界上第一例随机对照试验结果发表于BMJ

参考文献

[1] STREPTOMYCIN treatment of pulmonary tuberculosis. Br Med J. 1948 Oct 30;2(4582):769-82.

[2] Peirce, C. S. & Jastrow, Joseph (1884). On small differences in sensation. Memoirs of the National Academy of Sciences 3:75-83.

[3] Fisher, R. A. (1925). STATISTICAL METHODS FOR RESEARCH WORKERS. Oliver & Boyd.

[4] Fisher, R. A. (1935). THE DESIGN OF EXPERIMENTS. Oliver & Boyd.

[5] Principles of Medical Statistics. Journal of the Royal Statistical Society. July 1937. Pages 657–658.

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写作：王邦宇，潘奏成审阅：魏永越