脑白质高信号磁共振成像研究进展
来源：磁共振成像
作者：郭浩明，吕发金，重庆医科大学附属第一医院放射科
脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）又称脑白质病变（Leukoaraiosis，LA）。该影像学术语最早由神经病学专家Hachinski提出。该病常表现为T2WI或T2液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号，T1WI等信号或低信号。
随着研究的不断深入，WMH现在被普遍认为是脑小血管疾病（cerebralsmall vessel disease，CSVD）的一种表现，WMH的发病机制主要与脑血流自动调节受损，胶原血管病，血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏以及遗传因素有关，而且该病的发病率与年龄呈正相关，在60岁以上的人群的发病率超过85%。还有大量的研究表明，WMH与认知功能的障碍和其他脑血管疾病的发生密切相关。而随着影像技术的快速发展，WMH的研究近年来取得了一些突破性的进展。笔者将以磁共振为代表，主要从影像学方面对WMH的研究进展进行叙述并提出展望。
1. 磁共振研究概况
病理学的研究显示，WMH区域往往对应着脱髓鞘、轴突的丢失或稀疏等病理表现，而且不同部位的WMH对应着不同的发病机制和病理表现，故目前许多研究都依据WMH是否位于脑室直接相连将WMH分为脑室旁WMH （periventricularWMH，PVWMH）和深部WMH （deep WMH，DWMH），这种分类方式可行性和可重复性都很高，并且可以利用Fazekas量表对WMH进行评分。
由于WMH位置的特殊性和研究活体的必要性，故研究人员对WMH的研究不能像其他疾病一样可以依赖活检和尸检，这也就导致了影像学手段是WMH目前诊断和研究的最佳方法。而MRI是神经影像学最为重要的组成部分，同时其多参数、多序列的特性也为WMH研究提供了更多的可能性。而近年来很多WMH研究都应用到了MRI的新技术。
2. 扩散成像
2.1 扩散张量成像
扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术的基础之上发展的一项技术，DTI不仅可以利用水分子运动的方向依赖性无创地显示脑白质纤维束结构，还可以利用多项参数具体量化白质的微观结构受损程度。常用参数包括：部分各向异性指数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、径向扩散系数（radial diffusivity，DR）和轴向扩散系数（axial diffusivity，DA）。
Maillard等发现WMH周围的正常表现脑白质区（normal-appearing white matter，NAWM）可以表现出与WMH类似的DTI的特征，NAWM区域虽然受损程度较轻，但是随着时间的推移有进一步损伤的危险。故作者类比了缺血性半暗带，将这些受损程度较轻的NAWM区域称作“WMH半暗带（WMH penumbra）”，借此突出宏观与微观WMH区域的差异。该团队随后的研究还发现WMH半暗带随着时间推移，其区域与WMH有着相似的改变，同时认为DTI对于WMH半暗带的研究更具有优势。而Kalheim等另一项利用DTI的研究显示，在认知障碍的病人中，发生了淀粉样蛋白沉积的患者的WMH区比无淀粉样蛋白沉积的患者有更高的DA、DR和MD值，这些数据表明淀粉样蛋白的累积可能与WMH区域脑组织结构的受损程度相关，这就提示脑白质结构的改变可能是一种对异常淀粉样蛋白代谢的机体反应。
2.2 扩散峰度成像
扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DWI及DTI技术的延伸。与DWI和DTI不同的是，DKI是一项描绘组织内非正态分布水分子扩散的磁共振技术，不但可以更真实反映微观结构的改变，还可以提供组织的异质性信息，故它成为了近年来影像学研究的热点。常用参数有：平均峰度（mean kurtosis，MK），径向峰度（radial kurtosis，Kr）和轴向峰度（axial kurtosis，Ka）。Serulle等回顾分析了26例脑积水的病人和26例对照组病人，评估他们的WMH负担并使用DKI评价脑白质的完整性，结果显示脑积水与多项峰度指标的下降以及较高的WMH负担明显相关，作者认为DKI可以很好地检测脑积水患者脑白质的显微结构改变，提示DKI的数据表明脑积水对WMH产生和发展起着重要的作用。
国内学者叶德湫等采用了DKI研究额顶叶的白质，并将扫描的相关结果与Fazekas分级做了统计学分析。结果显示，4个Fazekas分级组之间的正常脑白质的DKI加权参数的差异性都具有统计学意义，并且加权后的MD、Ka、DR值还与Fazekas分级呈正相关。作者对此解释到，在反映白质神经纤维的DKI参数中，Kr值降低反映脱髓鞘，Ka值的变化与轴突退变相关。而且不同分级的正常脑白质DKI参数的具有明显差异，这显示出在额顶叶正常脑白质在未出现T2高信号前就已经出现了DKI参数的异常，这也提示，DKI较T2 FLAIR能更早期反映出额顶叶WMH程度。
2.3 体素内不相干运动
体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM） 模型最早是由Le Bihan等于20世纪80年代提出。与传统扩散模型不同之处在于，它是基于双e指数模型且不需对比剂就可以同时获得灌注和扩散信息。常用参数有慢扩散系数（D）、伪扩散系数（D*）、灌注分数（f）。
目前采用IVIM模型的WMH研究还很少，Sun等对32例大脑存在WMH的患者进行IVIM成像扫描，同时评估这些患者的认知功能。研究表明WMH与周围的NAWM相比，其D*值明显减低而D值明显升高，这些数据与以往灌注和DWI的研究结果相一致。这表明IVIM技术同样适用于研究WMH。但必须指出的是，IVIM的技术成熟度还不足，IVIM测量的准确性受到诸多因素的影响。相信随着技术的完善，未来将会有更多的相关研究涌现。
3. 结构MRI
结构MRI目前的研究普遍采用基于体素的形态学测量方法（voxel-based Morphometry，VBM）观测脑组织的形态。VBM是一种以体素为单位对MRI图像进行计算机定量处理分析的技术，其具有自动化处理、可重复性及客观性等优点。由于T2 FLAIR序列是WMH显示最为直观和简便的序列，故许多WMH的研究都基于T2 FLAIR序列采用VBM计算WMH体积，并且将该参数作为衡量WMH扩大的定量指标。Ryu等进行了一项多中心的临床研究，对5000余例脑卒中的患者进行了相关影像学检查并在3个月后做了随访观察，该团队在处理数据时并没有单纯地将定量出WMH体积作为一个单独参数，而是将WMH体积所占据的整个大脑体积的比例作为WMH体积参数，他们认为这样可以更好地衡量脑白质的体积的变化。
同时该团队发现入院时WMH的体积越大，则该患者的卒中的预后越差，其结果进一步体现了WMH对脑卒中预后的预测价值。同时他们还发现WMH对不同亚型的脑卒中预后预测能力也有明显的差异，未来将针对不同亚型的脑卒中设计不同的实验。总之，VBM已成为近几年研究WMH乃至整个神经领域研究不可或缺的一项关键技术。
4. 动脉自旋标记
动脉自旋标记（arterial spin labeling， ASL）是利用射频脉冲标记动脉血内水质子，再通过减影技术处理得到灌注信息的一项无创技术，结果通常以脑血流量（cerebral blood flow，CBF）表示。目前已有研究表明利用ASL获得的CBF与PET检测的结果的准确性相似，而伪连续式动脉自旋标记（pseudo-continuous arterial spin labeling，pCASL）则是目前最常使用的ASL技术，在正常人群、各种脑血管疾病及神经精神疾病中已有广泛应用。
大量的研究表明，WMH区域的CBF值比正常脑组织区域更低，并且WMH的体积与其区域的CBF具有显著的相关性。Promjunyakul等将Maillard等提出的“WMH半暗带”归为WMH结构半暗带，并将WMH半暗带的概念进一步扩展，提出了“WMH的CBF半暗带”的概念。他们发现该区域的CBF值明显低于整个大脑的CBF值，并且该区域较低的CBF值与新发或扩大的WMH相关，这就进一步体现了WMH的CBF半暗带的预测价值。
在随后的研究中，Promjunyakul等将WMH的CBF半暗带与WMH结构半暗带做了对比，结果显示CBF半暗带明显比结构半暗带更广泛，这也提示WMH的CBF半暗带相对其结构半暗带在监测脑白质的变化上可能更加敏感。传统的ASL研究只能采用单标记后延迟时间去研究，数据种类单一且采集速度较慢，但随着技术的改进，ASL可以在同一次扫描采用多个标记后延迟时间。Shen等人采用了多标记后延迟时间的ASL同时测量得到了CBF和首次到达时间（bolus arrival time，BAT），结果显示二型糖尿病的患者的CBF值、BAT值以及WMH体积与对照组有明显差异性，并认为BAT值可见很好地提示二型糖尿病患者CSVD的风险。
5. 动态增强磁共振成像
动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）可以无创性地反映组织和病灶血流灌注及微血管通透性情况，它可以灵活地采用半定量参数或定量参数来测定血流动力学信息。以往的研究认为BBB受损是WMH的产生和进展的重要机制之一，故如何合适地评价患者的BBB受损程度成为WMH影像学研究的重点，而一项研究显示，DCE-MRI是量化BBB通透性的可靠方法。但是目前采用DCE-MRI检测WMH的研究不多。
Nasel等采用的是半定量的参数信息，通过分析DCEMRI的达峰时间直方图。获得的数据支持了BBB与CSVD的发生的相关性，他也强调应用半定量的参数DCE-MRI就可识别CSVD的早期阶段。除此之外，还有采用定量参数设计的研究，国内学者李曼等比较了DCE-MRI的Patlak、Extended Tofts双室两种定量参数模型对WMH诊断效能，结果发现Patlak模型更适合评价WMH。而Li等就采用了Patlak药代动力学模型，再一次证实了BBB受损是WMH形成过程的重要环节，而且BBB的受损也与患者认知功能下降密切相关。
6. 静息态功能磁共振
静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）利用检测局部血流变化及脱氧血红蛋白含量即血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号间接反映神经元自发活动，实现对脑功能的检测。其操作简便，无需实验任务，目前广泛应用于评估脑部功能及研究中枢神经系统疾病的发病机制、诊断、预后等。
rs-fMRI包括脑局部活动、脑区间功能连接及脑网络分析，而在脑局部活动研究中，常常用到低频振幅分析（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析。钟毅欣等采用rsfMRI的ALFF方法，发现与轻度WMH组比较，重度WMH组患者在左侧楔前叶、右侧角回ALFF值下降；与正常组相比较，重度WMH组患者在左侧楔前叶、右侧角回、右侧额中回ALFF值下降，说明WMH患者在静息状态下存在局部神经元自发活动异常。
而李正然等则将患有WMH的患者分为跌倒风险组及对照组并分别计算ReHo值，结果显示，跌倒风险组患者的左额上回、右额中回、右额下回的平均ReHo值减低；右额中回、右额下回的ReHo值与MMSE及MOCA量表呈正相关，左额上回的ReHo值与MMSE量表评分呈正相关。提示伴有跌倒风险的WMH患者存在多个脑区的局部一致性异常改变，表明跌倒风险患者脑组织存在局部神经元同步性活动异常或协调机制异常，并且存在多个脑区的代偿性改变。这些结果都有助于早期识别、评估跌倒风险患者，提高患者生存质量。
7. 屏气功能磁共振
屏气功能磁共振（breath-hold functional magnetic resonance imaging，BH-fMRI）通过控制被检查者的呼吸，而导致短暂高碳酸血症，继而引起脑BOLD信号的改变来观测脑功能。而在该研究方法中，其参数脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）可以准确地反映脑血管的代偿能力。加拿大的Sam等学者近年来有多项BOLDfMRI在WMH的研究。
Sam等的其中一项研究采用BH-fMRI评价了46例患有中重度WMH患者的CVR，并在1年后进行了随访。结果显示1年后由NAWM进展为WMH的区域的基线CVR显著低于其平均值。NAWM进展为WMH之前，CVR就已经提前出现了降低，这也进一步说明了WMH的出现和进展可能是血流动力学的损害的结果，而且表明CVR对WMH进展具有预测作用。Rane等对30名志愿者分别进行了ASL和BH-fMRI扫描，以比较其所产生参数CBF和CVR对CSVD进展检测敏感度，结果显示在WMH和NAWM的CBF和CVR都出现了明显的降低，同时更低的CBF和CVR值与较差的认知功能明显相关；而且在WMH区域，CVR的79.3%下降比例要明显高于58.4%的CBF下降比例，表明CVR较CBF对WMH进展的监测更加敏感。
8. 磁共振波谱
磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS） 是可以无创性地测得活体组织代谢物的化学成分和含量的较新的影像学检查方法。目前最为常用的是氢质子（1H）波谱技术。在WMH的MRS研究中常用到的代谢产物有N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）。张慧丽等对42例缺血性CSVD患者进行了DTI和MRS检查，并将研究对象分成WMH组和慢性梗死组。研究显示CSVD病灶处的NAA、Cho和Cr的平均浓度都小于周围正常白质，而WMH组和慢性梗死组间的各项MRS代谢值差异均无统计学意义，提示WMH可能与慢性梗死灶的化学成分类似。
正常脑白质的FA值与NAA/Cho比值、NAA/Cr比值之间均呈正相关，而在CSVD病灶无上述相关性。对于缺血性CSVD，MRS和DTI能够共同反映神经髓鞘结构的微观变化及其功能的破坏，并且二者成像的结果具有相关性。有国外学者对患有WMH的偏头痛患者进行3年的随访检查，其中MRS的结果显示，患者3年后WMH区域的NAA和Cr的浓度均明显小于基线的WMH的相应浓度，这就说明了MRS可以反映出WMH区域神经细胞的结构和功能进一步的破坏及恶化。但必须要说的是，分辨率过低和扫描时间过长是目前MRS比较突出的问题，未来随着设备和技术的进步，相信MRS会被更广泛地应用。
9. 目前磁共振研究的局限
虽然技术不断在进步，涉及的范围也越来越广泛，但是我们这些研究确实还存在着一些待改进的地方。（1）目前研究大多采用半自动化的方式进行影像分割、图像配对，其分割和配准的模型也不尽相同，这些都不可避免地带来主观性的影响，降低了研究的可信度；（2） FLAIR序列信号易受到干扰，而且信号强度的影响因素较多，故FLAIR序列通常不用作定量研究，但大多研究都直接在FLAIR序列是划分WMH区或其他感兴趣区并用于定量研究，导致研究的可重复性受到局限；（3）目前WMH的分类分级方法多样。大多数分类分级方法都是从影像学角度出发，但没有一个具有确切临床意义的分类和分级的方法，这也从一定上层面限制了WMH研究进展。
10. 磁共振影像与临床表现
目前WMH研究大都从临床的需求出发，围绕着某种疾病或者某种临床表现相关性展开。研究显示，WMH与认知功能障碍、脑卒中、步态障碍、抑郁等疾病密切相关，一篇系统评价就显示WMH可增加脑卒中3倍和痴呆2倍的发生风险。而其中WMH与认知障碍的关系更是研究的重点，WMH的体积（负担）、反映脑血流动力学和正常脑结构破坏的相关指标与认知功能障碍呈不同程度的相关。相信随着研究的进展，未来在磁共振的帮助下WMH将会提供更多的临床信息，指导临床的诊断及治疗。
11. 启示与展望
虽然WMH研究还有许多的不足，但影像学的发展推动了WMH的研究进展是毋庸置疑的。从起初单纯的研究WMH，到目前关注到WMH周边的NAWM区域，并提出了WMH结构半暗带和WMH的CBF半暗带相关概念，影像学的应用都至关重要。以VBM为代表的定量影像学逐渐被研究人员应用来量化WMH体积，是目前评价WMH扩大的最客观的指标。以DTI为代表的扩散成像技术将研究推向了微观化和定量化，可以有效地评估WMH，并已成为目前研究不可或缺的影像技术。
ASL、DCE-MRI、BOLD-fMRI等技术的进步也为WMH提供了新的选择和新的思路。而近年异军突起的人工智能（artificial intelligence，AI）成为了整个医学界的重点关注方向，并且已经有学者已经利用以卷积神经网络架构的AI技术在WMH研究的图像的分割或配准上都取得了一些进展，这也为WMH研究带来了新的启示。
综上所述，不难发现如今关于WMH研究正呈现多元化、标准化、临床化、定量化和自动化的态势。最后需指出的是，一方面，未来WMH的研究定会将更加贴近临床，更多的研究会从临床实际需要的角度去设计；另一方面，包括WMH在内的神经领域的研究离不开影像学的发展，相信未来更全面合理的影像与临床的结合则可能将WMH的研究推向新的高潮。
来源：郭浩明,吕发金.脑白质高信号磁共振成像研究进展[J].磁共振成像,2018,9(07):539-544.