双歧杆菌三联活菌散/胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识(2021版)

来源于中华消化杂志, 2022,42(4) : 224-239.

随着消化道微生态研究的进展，消化道微生态在消化系统疾病中的重要作用不断被深入探索。消化道微生物在正常情况下可保持动态平衡，构成肠黏膜的微生态屏障。微生态失衡则会造成肠道屏障破坏、肠黏膜炎症、病原体易位和小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)等多种病理变化。研究表明，肠道菌群与炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、慢性便秘和结直肠癌等多种消化系统疾病的发生、发展密切相关。

益生菌是一种活的微生物，足够剂量的益生菌可对宿主的健康产生有益作用。益生菌可能通过多种机制使人体获益，如竞争营养物质或调节pH值以对抗病原菌、分泌抗菌物质、调节免疫系统和促进肠道蠕动等。研究还发现包含不同菌株的益生菌联合制剂可发挥协同效应，并可能因此而获得更广泛的临床应用。

国内常用的益生菌制剂双歧杆菌三联活菌散/胶囊自1995年在中国获批用于多种消化系统疾病的治疗，至今已在临床应用多年并显示出良好的疗效和安全性。然而，该制剂目前在消化系统疾病的临床应用中仍存在一定的不确定性，缺乏临床指导和规范，且尚无相关共识。故中华消化杂志编辑委员会组织相关疾病领域的专家，基于目前国内外临床研究证据，结合专家临床经验，总结了该制剂在不同消化系统疾病中的应用和问题，并达成此专家共识，以期为临床实践提供参考。

一、共识的形成方法

本共识起草过程中参考了研究对象、干预措施、对照、结局(paticipant，intervention, comparison and outcome；PICO)原则，以及国内共识制定经验、国际通用的共识制订流程与等级标准。

1．制定本共识的目的：

旨在使临床医师在应用双歧杆菌三联活菌散/胶囊治疗消化系统疾病时，能进一步了解其适应证、疗效、联合和规范应用等，使更多患者从治疗中获益。

2．文献检索：

截至2021年5月21日，在PubMed、Embase和Cochrane数据库中，以关键词bifid-triple viable、Bifidobacterium triple viable、bifico、peifeikang、live combined Bifidobacterium, Lactobacillus and Enterococcus进行检索，共检索到267篇英文文献，最终纳入英文文献研究证据34篇。截至2021年5月21日，在中国知网、万方数据知识服务平台中，以培菲康、双歧杆菌三联活菌散和双歧杆菌三联活菌胶囊等为关键词，限定检索条件为中国科学引文数据库或北京大学中文核心期刊，共检索到184篇中文文献，最终纳入中文文献研究证据79篇。

3．证据等级：

采用推荐等级的评估、制定与评价(grading of recommendations assessment, development, and evaluation；GRADE)系统，证据质量分为高质量、中等质量、低质量和很低质量。推荐强度分为强推荐(获益显著大于风险，或反之)和条件推荐(获益大于风险，或反之)。

4．共识形成过程：

采用Delphi法形成相关陈述的总结，构建的陈述内容先通过电子邮件方式征询相关专家意见，通过2轮专家意见征询后，初步达成共识的初稿。2021年6月27日组织专家审稿会议，就所有陈述意见进行逐条讨论、修改，并最终进行线上表决。表决意见分为6个等级：①完全同意；②同意，有较小保留意见；③同意，有较大保留意见；④反对，有较大保留意见；⑤反对，有较小保留意见；⑥完全反对。表决意见①+②占比之和>80%属于达成共识，以下各陈述的推荐强度百分比以表决意见①+②占比之和表示。

二、双歧杆菌三联活菌散/胶囊概述

1．成分和作用：

2．菌株安全性：

3．获批准适应证：

双歧杆菌三联活菌散适应证包括肠道菌群失调引起的腹泻、腹胀，轻中度急性腹泻，以及慢性腹泻。双歧杆菌三联活菌胶囊适应证包括肠道菌群失调引起的急慢性腹泻、便秘，轻中度急性腹泻，慢性腹泻和消化不良、腹胀，以及辅助治疗因肠道菌群失调引起的内毒素血症。随着研究的深入，该制剂在多种成人和儿童消化系统疾病中的应用也越来越受到临床医师关注。

三、双歧杆菌三联活菌散/胶囊在成人消化系统疾病中的临床应用

1．胃肠道疾病

陈述1　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可减少幽门螺杆菌根除治疗引起的胃肠道不良反应，可能有助于提高患者治疗的依从性和根除率。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，98.08%；条件推荐，1.92%

根除幽门螺杆菌对治疗消化性溃疡和预防胃癌具有重要意义。研究发现幽门螺杆菌感染患者的肠道菌群种类发生了改变，如拟杆菌门丰度降低而变形菌门丰度升高，这些变化可能与幽门螺杆菌相关的胃肠病变进程有关。某些益生菌或其代谢产物则可能影响幽门螺杆菌的定植能力，降低其致病性和致癌性。

有meta分析结果显示，与单纯的幽门螺杆菌根除疗法相比，补充含特定菌株(包括嗜酸乳杆菌和双歧杆菌类)的益生菌可成为一种提高幽门螺杆菌根除率的治疗选择，意向性治疗分析显示HR＝1.122，95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)1.086~1.159。此外，含双歧杆菌类的益生菌作为幽门螺杆菌根除治疗的辅助治疗还具有降低根除治疗不良反应发生率和提高患者依从性的作用。

陈述2　

双歧杆菌三联活菌胶囊有助于抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)的防治。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，100.00%；条件推荐，0.00%

抗生素在治疗细菌感染性疾病的同时也可能破坏肠道菌群平衡和肠道屏障功能，导致AAD。AAD的发病机制可能与肠道菌群破坏、SCFA水平降低、碳水化合物和胆汁酸蓄积，以及水分吸收改变等有关。

陈述3　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊单独使用或与解痉剂联合使用可治疗成人IBS。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，98.08%；条件推荐，1.92%

IBS是典型的肠道功能性疾病，其核心机制为脑肠互动紊乱。IBS包括腹泻型和便秘型。IBS患者的肠道菌群可出现数量和比例失衡，例如肠杆菌科细菌和硫酸盐还原菌丰度升高，而双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌丰度降低，尽管尚未确定这些改变与IBS肠道功能紊乱有因果关系，但目前认为IBS发病机制可能与肠道菌群失衡有关。

陈述4　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能用于治疗部分成人活动期溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，并预防UC复发。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，92.31%；条件推荐，3.85%

UC是IBD的常见临床表型之一。肠道菌群失调引起的SCFA降低、免疫球蛋白G过量产生、致病菌(如沙门菌)感染破坏肠道屏障等，可诱发肠黏膜炎症，这是导致IBD的重要发病机制之一。

陈述5　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合胃肠促动药或聚乙二醇等缓泻剂，可用于防治成人功能性便秘。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，90.38%；条件推荐，7.69%

全球报道的便秘患病率为0.7%~79.0%。一篇基于多项RCT的meta分析表明，益生菌尤其是双歧杆菌，可改善整个肠道的转运时间、排便频率和粪便性状。有RCT研究报道，加用双歧杆菌三联活菌胶囊可显著提高轻泻药拉克替醇或胃肠促动药莫沙比利的疗效，降低复发率，且不影响这2种药物的安全性。双歧杆菌三联活菌胶囊联合拉克替醇的总有效率为94.6%，明显高于拉克替醇单药治疗的82.1%(P<0.001)；联合莫沙比利的总有效率也可达94.44%，显著高于莫沙比利单药的77.78%(P<0.05)。双歧杆菌三联活菌散/胶囊与聚乙二醇联合使用治疗老年功能性便秘患者，能有效缓解单纯使用聚乙二醇出现的腹部症状，临床症状评分更低(均P<0.05)，从而提升治疗安全性。对于老年人群，与聚乙二醇联合使用时，建议与聚乙二醇用药时间间隔2.5 h。

陈述6　

双歧杆菌三联活菌胶囊与莫沙必利联合使用有助于改善胃动力，可用于成人功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)或糖尿病性胃轻瘫的辅助治疗。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，76.92%；条件推荐，15.38%

FD的发病机制复杂，有观点认为FD可能与胃、肠道菌群紊乱密切相关，而SIBO与胃排空延迟也可能存在关联。糖尿病性胃轻瘫主要表现为胃排空功能减弱或延迟，可进一步导致患者血糖不稳定而加速病情恶化。随着研究进展，胃肠促动药联合肠道菌群调节剂开始成为一种治疗胃肠动力相关消化系统疾病的新思路。

陈述7　

双歧杆菌三联活菌胶囊可作为辅助治疗，用于防治化学治疗相关性腹泻(以下简称化疗相关性腹泻)。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，80.77%；条件推荐，13.46%

化学治疗(以下简称化疗)药物作用于胃肠道上皮细胞可能导致胃肠道症状。临床3~4级严重不良事件的化疗相关性腹泻发生率为5%~47%，其致病机制与黏膜损伤、碳水化合物和脂肪吸收不良等有关。

有RCT研究结果显示，在补液和蒙脱石散等治疗基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊治疗(试验组)化疗相关性腹泻患者，临床总有效率达92.31%，高于常规治疗(对照组)的74.36%(P<0.05)；同时试验组患者的血清内毒素和D-乳酸水平下降值也明显大于对照组(P<0.05)，提示双歧杆菌三联活菌胶囊可能改善肠道屏障功能。另一项RCT结果也认为双歧杆菌三联活菌胶囊具有保护和修复肠道屏障的功能，在口服蒙脱石散、补液、维持水电解质酸碱平衡等基础上给予双歧杆菌三联活菌胶囊治疗白血病化疗相关性腹泻患者，总有效率为93.48%，显著高于常规治疗组的78.26%(P<0.05)。双歧杆菌三联活菌胶囊可能成为化疗相关性腹泻的治疗选择，但目前高质量的研究报道较少，期待未来更多高质量证据的补充。

陈述8　

腹盆腔放射治疗(以下简称放疗)的同时使用双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能预防放射性肠炎。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，76.92%；条件推荐，17.31%

腹泻是腹盆腔肿瘤放疗最常见的毒性反应，在总放射剂量为45 Gy时，腹泻发生率为50%~90%。

含有嗜酸乳杆菌的营养补充剂可能使放疗患者避免发生放疗引起的腹泻。一项RCT显示，放疗同步服用双歧杆菌三联活菌散+卡培他滨，并在放疗后使用复方小檗碱保留灌肠处理，患者急性放射性直肠炎发生率低于仅用卡培他滨联合同期放疗组(18%比50%，P<0.05)且程度更轻，患者一般状况和生活质量也均有所改善(均P<0.05)，表明双歧杆菌三联活菌散可能具有预防放射性肠炎的作用。对于盆腔恶性肿瘤术后放疗患者，另一项回顾性队列研究显示，加用双歧杆菌三联活菌胶囊相较于单纯放疗或放疗+同期化疗不仅能降低放射性肠炎的发生率(50.00%比76.67%，P<0.05)，还可促进免疫功能恢复，如放疗后CD4、CD8细胞计数和CD4/CD8比值均高于放疗前和对照组(均P<0.05)。双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合放疗、化疗或复方小檗碱使用，能有效预防放射性肠炎，可作为放射性肠炎的辅助治疗选择。

陈述9　

双歧杆菌三联活菌胶囊联合抗菌药物可能用于治疗成人细菌性肠炎。

证据质量：低质量　推荐强度：强推荐，63.46%；条件推荐，30.77%

中国成人感染性腹泻常见致病菌包括致泻性大肠埃希菌、副溶血性弧菌、沙门菌和志贺菌属等。致病菌可通过产生各种肠毒素损伤肠道黏膜，引发炎症反应，导致腹泻。一项回顾性研究发现，双歧杆菌三联活菌胶囊联合左氧氟沙星注射液治疗细菌性肠炎的总有效率高于左氧氟沙星单药(93.55%比74.19%，P<0.05)；该联合方案还缩短了患者体温、粪便性状和排便频率的改善时间[分别为(3.62±3.51) d比(6.35±3.47) d、(5.41±0.36) d比(6.64±0.84) d和(5.57±0.54) d比(7.94±0.67) d，均P<0.01]。双歧杆菌三联活菌胶囊与抗菌药物联合治疗方案可能作为细菌性肠炎的临床选择，但目前尚缺乏高质量的研究证据支持。

2．肝脏疾病

陈述10　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于治疗肝脏代谢性疾病，如代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)或酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)，以改善肝功能。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，78.85%；条件推荐，13.46%

MAFLD既往称非酒精性脂肪性肝病，可导致肝硬化甚至肝癌。研究发现MAFLD患者存在肠道菌群失调，肠道菌群可直接或通过代谢产物SCFA等调节T细胞免疫功能，参与非酒精性肝癌的发生、发展。此外，菌群代谢产物也参与调节肝脏脂肪代谢，增加肝脏脂肪合成，而使用微生态制剂则可能以此机制降低肝脏脂肪和血浆甘油三酯水平。

双歧杆菌三联活菌散/胶囊作为辅助治疗对于MAFLD具有确切疗效，可能有助于改善MAFLD和ALD患者的肝功能和肠道菌群平衡。

陈述11　

双歧杆菌三联活菌胶囊可改善肝硬化患者的肠道菌群失调和肠道屏障功能，可能预防肝硬化自发性细菌性腹膜炎(SBP)，甚至在一定程度上降低肝性脑病恶化率。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，80.77%；条件推荐，15.38%

肠道菌群失调和肠道屏障功能减弱可引发内毒素血症和细菌移位，诱发肝脏炎症。益生菌可能降低体内炎症因子水平，进而改善肝硬化患者肠道屏障功能。RCT研究结果表明，在肝硬化患者的常规治疗(如使用异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽等)基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊可降低二胺氧化酶、血浆内毒素，以及IL-6和TNF-α等炎症因子水平，并显著改善肠道菌群失调。

陈述12　

双歧杆菌三联活菌胶囊有利于调节肠道菌群，可作为辅助治疗在一定程度上可能改善肝癌患者的肝功能。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，73.08%；条件推荐，21.15%

3．其他消化系统疾病

陈述13　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊对于防治结直肠癌患者的术后感染并发症和调节肠道菌群具有一定益处。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，80.77%；条件推荐，13.46%

多种机制可能影响结直肠癌的进展，如肠道菌群失调造成的肠道屏障功能紊乱可导致肠通透性增加，菌群代谢产物可能诱导并激活促炎介质破坏上皮细胞，某些细菌也可能产生损害肠道细胞的毒素。

陈述14　

辅助使用双歧杆菌三联活菌胶囊可能用于治疗胆囊切除术后患者的腹泻。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，82.69%；条件推荐，11.54%

四、双歧杆菌三联活菌散/胶囊在儿童消化系统疾病中的临床应用

1．胃肠道疾病

陈述15　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能成为是儿童轮状病毒性肠炎的辅助用药。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，98.08%；条件推荐，1.92%

陈述16　

双歧杆菌三联活菌散可用于防治婴幼儿呼吸道感染继发腹泻。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，96.15%；条件推荐，3.85%

呼吸道疾病如支原体肺炎、病毒性肺炎等均可导致继发性腹泻。中国小儿支原体肺炎合并腹泻的发生率为48%~53%，对于此类患者的微生态制剂治疗，已有多项单中心或多中心RCT和队列研究结果表明，在抗生素基础上加用双歧杆菌三联活菌散能有效降低婴幼儿急性呼吸道感染继发腹泻的发生率，具有良好的预防作用，并可能减轻抗生素治疗后的不良反应。临床上婴幼儿肺炎病原菌种类大多不明，因此不得不经验性使用广谱抗生素作为常规治疗，而双歧杆菌三联活菌散可作为维持肠道菌群平衡、预防婴幼儿肺炎继发腹泻的有效手段之一。

陈述17　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于防治儿童AAD。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，94.23%；条件推荐，3.85%

陈述18　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可考虑用于防治儿童功能性便秘。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，94.23%；条件推荐，3.85%

陈述19　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可配合其他药物用于治疗儿童FD，以改善临床症状。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，80.77%；条件推荐，17.31%

儿童FD包括腹胀、上腹痛、早饱、嗳气、厌食和烧心等症状。FD与胃肠道菌群平衡关系密切，近年来采用益生菌与常规药物联合治疗儿童FD已成为临床治疗的新趋势。

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可提高儿童FD临床疗效，改善临床症状，为临床医师提供了新的启发。针对儿童FD，该制剂使用剂量参考如下。散剂：年龄<5岁推荐用量为1.0 g/次、3次/d；年龄≥5岁推荐用量为2.0 g/次、3次/d。胶囊剂：年龄为5~8岁推荐用量为1粒/次、2次/d；年龄>8岁推荐用量为2粒/次、2次/d。

2．肝胆系统疾病

陈述20　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可作为新生儿黄疸或高胆红素血症的辅助治疗。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，92.31%；条件推荐，1.92%

陈述21　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于防治新生儿和婴儿胆汁淤积。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，90.38%；条件推荐，3.85%

3．其他儿科消化系统疾病

陈述22　

对于胎龄<32周、出生体重<1 500 g的极低体重早产儿，可使用双歧杆菌三联活菌散作为防治新生儿喂养不耐受的辅助治疗。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，94.23%；条件推荐，1.92%

五、临床用药管理

1．与抑酸药或铋剂联合使用

陈述23　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊可与含有抑酸药或铋剂的幽门螺杆菌标准根除治疗方案联合使用，但使用时应与抑酸药或铋剂分开服用。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，96.15%；条件推荐，1.92%

2．与抗菌药物联合使用

陈述24　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊与抗菌药物联合使用时，应分开服用，间隔服用时间≥2 h；或采用序贯疗法，以降低药物间的疗效影响。

证据质量：中等质量　推荐强度：强推荐，98.08%；条件推荐，1.92%

在炎症性疾病等多种消化系统疾病的常规治疗和幽门螺杆菌根除治疗中需使用抗生素。近年来的观点认为，益生菌能在幽门螺杆菌根除治疗中增强抗生素的作用，以达到更好的治疗效果，并保持宿主胃肠道菌群平衡。包含抗菌药物的标准三联或含铋剂的四联方案联合双歧杆菌三联活菌散/胶囊也在消化性溃疡等疾病中被广泛使用。

双歧杆菌三联活菌散/胶囊对大部分抗菌药物敏感，如青霉素、氨苄西林、亚胺培南、红霉素等。因此，与抗菌药物同时服用可能影响其疗效，联合用药方案需考虑用药时机，建议与抗菌药物分开时间服用。

3．与其他药物联合使用

鞣酸、药用炭、酊剂等具有抑制、吸附或杀灭活菌的作用，根据双歧杆菌三联活菌散/胶囊说明书提示，该制剂不应与上述药物合用。

4．用法与用量

陈述25　

建议个体化应用双歧杆菌三联活菌散/胶囊治疗，不同人群和年龄段患者应选择适宜的方案和用法、用量，避免过度使用。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，100.00%；条件推荐，0.00%

由于肠道菌群在不同年龄人群中具有不同特点，肠道菌群紊乱的程度和方式也存在个体差异，因此，建议个体化选择益生菌制剂。对于特殊人群或有风险人群，如存在免疫抑制或免疫力低下等，使用益生菌制剂需考虑获益与风险。

双歧杆菌三联活菌散/胶囊的常规剂型中，胶囊剂量为210 mg/粒，散剂包括1 g/包和2 g/包2种规格。

成人患者常规用法与剂量建议以说明书推荐为主，即胶囊剂2~4粒/次、2次/d；散剂2 g/次、3次/d，餐后0.5 h口服。

针对儿童消化系统疾病患者，常规用法和用量如下。

胶囊剂：推荐用量为1粒/次、3次/d。

散剂：

年龄≤1岁推荐用量为0.5 g/次、3次/d；

年龄>1~6岁推荐用量为1 g/次、3次/d；

年龄>6岁推荐用量为2 g/次、3次/d；

新生儿推荐用量为0.5 g/次、2次/d。

散剂与胶囊剂的有效累积用量应基本保持一致，散剂可用温开水冲服，婴幼儿可将胶囊内药粉用温开水或温牛奶冲服。

目前，双歧杆菌三联活菌散/胶囊的长期疗效与安全性数据有待进一步的研究补充，其使用周期建议遵循个体化方案，根据患者症状和耐受情况可适当延长使用周期。

六、安全性

陈述26　

双歧杆菌三联活菌散/胶囊总体不良反应较少，在制订治疗方案时应遵循合理用药原则，综合考虑获益与风险。

证据质量：高质量　推荐强度：强推荐，100.00%；条件推荐，0.00%

七、总结与展望

益生菌制剂作为消化系统疾病的治疗和预防药物，已在临床实践中广泛应用。双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能通过长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌3种菌株的协同作用，调节肠道微生态的平衡，发挥有益作用，可用于治疗和预防多种消化系统疾病，总体安全性良好。临床医师在应用该制剂时，仍需遵循合理用药原则进行个体化管理和选择，避免过度使用。

目前，该制剂相关领域内研究质量还有待提高，因此，本共识所涉及的推荐意见将在今后的研究和临床实践中加以证实或完善，并进一步更新。期待未来能够通过探索更多、更全面的双歧杆菌三联活菌散/胶囊相关临床研究，以获得更高水平的证据，为临床医师提供参考。