氧：起源、生理学、病理生理学及在重症疾病中的应用

 来源于遵医重症 傅小云 译

一

前 言

氧气对危重病人至关重要。危重患者低氧损伤的风险很高，但过量给氧会导致代偿性高氧血症。高氧可对肺产生直接毒性作用，而且高氧血症可对血液循环产生血管收缩作用，并通过增加活性氧（ROS）的产生导致细胞和器官损伤。在过去的5年里，越来越多的大型随机对照试验（RCT）已经开展，以确定最佳的氧合靶点，但讨论仍在继续。在本章中，我们将阐述氧的生理和病理生理学背景，并讨论临床证据现状。

二

地区大气层氧气的起源

在大约45亿年的时间里，地球大气中的氧含量（FO2）从0变化到0.21。生物进化和地质学之间复杂的相互作用导致了现在的FO2和地球上生命形式的多样性。根据到太阳的距离和在太阳系中的位置，地球属于“可居住带”。氧是蓝藻或植物叶绿体中通过光合作用产生的一种极具活性的元素。现代植物仍然利用与蓝藻共生来进行光合作用。在蓝藻出现之前，厌氧微生物使用硫酸盐代替氧气来满足它们的能量需求。大约24.5亿年前，蓝藻取代了厌氧菌，在被称为“大氧化事件”的时期产生了极具活性的元素氧。又过了10亿年，在这期间几乎没有新的发展（无聊的10亿年），氧气的浓度变得足够高，足以让动物生命发展和进一步进化。在地球大气层的历史中，FO₂的最大值约为0.30，现在稳定在0.21。它的高电负性和丰度使得氧在从高能到低能的分子态的一系列转移中成为唯一合适的最终电子受体:电子传递链。这样，氧气水平的增加是许多新生物（包括人类）发展的先决条件。然而，同样的水平对其他生物是有毒的。氧获得电子的倾向意味着生物必须发展抗氧化防御，以防止无意的分子氧化和功能障碍。正如Paracelsus所说，“剂量决定毒性”。

三

氧生成的测量和评估

评估危重患者氧合状态可有几种不同的方法和参数：血氧饱和度（SO2）可通过脉搏血氧饱和度（SpO2）或动脉血气分析（SaO2）；氧分压（PO2）通过动脉血气分析获取，氧利用可通过中心或混合静脉血气分析（ScvO2或SvO2），乳酸浓度和氧输送（DO₂）来评估。脉搏血氧仪使用两个近红外波长结合循环搏动来测量血氧饱和度。两种波长被氧合血红蛋白（O2-Hb）和脱氧血红蛋白（H-Hb）吸收的程度不同。结合血红蛋白的一氧化碳（CO-Hb）无法通过双波长脉冲血氧仪与O₂-Hb区分，因此会导致错误的高SpO₂读数。SpO₂测量的主要优点是容易、连续、无创地测量。缺点是结果相对不可靠，颜色皮肤过深则不可检测高氧血症。使用近红外波长的方法也可以直接用于血液，最多可使用四个不同的波长，而不是在脉搏血氧仪中使用的两个波长，从而可以测定高铁血红蛋白和CO-Hb的浓度。血液样本中的PO2可以用极谱电极测量，其电阻随PO2的变化而变化，组织PO2可以用皮肤或器官上的小极谱电极测量。该方法的缺陷主要是测量深度有限。动脉血PO2 （PaO2）测量的优势在于其准确性。此外，压力是O2扩散的驱动力，使得压力比饱和度更相关，而饱和度与O2扩散没有直接关系。氧分压测量方法的不连续性和侵入性是其缺点。氧气水平在正常范围内,可用公式从SO2计算PO2，反之亦然。然而，这些方程没有完全考虑温度、2,3-二磷酸甘油酸、pH和PCO2（波尔效应）对氧解离曲线侧向位置（右移或左移）的影响，因此临床价值有限。此外，在动脉血氧饱和度高（SaO₂>97%）的高氧范围内，PO2增加而氧饱和度变化很小，无法精确测量。因此，SpO₂>97%的高氧血症可以不被发现，除非同时测量PO2。充分的氧合可以通过计算动脉血和静脉血的氧摄取量或通过测量乳酸的产生量来估计。氧的摄取和乳酸的产生取决于低氧血症的严重程度，但也取决于组织灌注以及葡萄糖或其他代谢底物的充足供应。通过同时采集动脉血和中心血，或者最好是混合静脉血，可以计算全身的氧气摄取量。ScvO2的采样相对容易，是评估休克患者血液循环的一个有充分证据的参数。SvO2测量需要肺动脉导管。

乳酸是一种简单的测量方法，但它的水平会受到许多其他变量的影响。组织DO2可通过Hb、SaO2、PaO2 [（1.34 x Hb xSpO2 x 0.01） + （0.023 x PaO2）]和心输出量计算，正常情况下约为每分钟1000 ml O2。DO2与氧的提取和氧的摄取（VO2）有关，但依赖于许多循环和代谢变量。

四

低氧血症、常氧血症和高氧血症的定义

给氧过量可导致高氧，一般定义为任何FO₂>0.21。生理条件下FO2异常会导致高氧血症或PaO2高于正常。PaO2正常范围为75~100mmHg。PaO2＞100mmHg为高氧血症，PaO2＜75mmHg为低氧血症。在相关O2文献中，低氧血症、常氧血症和（轻度、中度或重度）高氧血症有许多不同的定义和临界值，这使得研究结果的比较非常困难。由于氧解离曲线的形状和PaO2与SO2之间相关性较弱，特别是在高SO2值处，SO2值在区分轻度、中度和重度高氧血症方面是不可靠的方法。

五

人体氧的生理学

氧气级联是指从吸入气体（空气和/或O2）到线粒体的运输和氧水平（以PO2表示）（图6.1）。氧的层级输送一方面是通过通风和循环，另一方面是通过扩散。大气中PO2为158mmHg。在气道中，37℃时空气与H2O蒸汽饱和，吸气PO2 （PIO2）从21.1 kPa可降至150mmHg。随后PO2的下降是由肺泡中的二氧化碳（CO2）呼出引起的。肺泡二氧化碳压（PACO2）是由肺泡通气决定的。利用简化的肺泡空气方程和呼吸交换比（RQ），可以计算肺泡PAO2在正常条件下和呼吸空气时约为98mmHg。呼吸空气时低通气可导致PAO₂明显降低;相反，过度通气只引起PAO₂相对较小的升高。这也可以用肺泡空气方程和气道内水蒸汽与空气饱和时的PIO2 （150mmHg）来解释。呼吸空气时PAO2最高为（150-PACO2） mmHg。

血液中携带的大部分氧气都与血红蛋白结合在一起（在SO2 100%的情况下，每g血红蛋白最多含有1.39ml氧气）。血液中的溶解氧与结合在血红蛋白上的氧之间存在着直接的平衡，这是由血红蛋白的解离曲线及其位移决定的。氧气级联的下一站是毛细血管。毛细血管在组织中延伸，越来越多的氧气通过压力梯度扩散到组织中从血液中被提取出来。毛细血管PO2的平均值略大于37.5mmHg。级联的下一步是O2从毛细血管到组织和细胞内。最后，氧气到达线粒体。生理线粒体PO₂估计在22.5-3.75mmHg之间。在细胞和线粒体中，O2被酶（氧化酶）利用，如细胞色素c氧化酶系统和细胞色素P450。在线粒体中，氧主要通过氧化碳水化合物（葡萄糖）来进行有氧代谢。这一过程的第一步是细胞内进行的厌氧糖酵解，将葡萄糖转化为丙酮酸，同时每个葡萄糖分子只产生两个ATP。在厌氧条件下，下一步将是丙酮酸转化为乳酸。代谢性酸中毒的乳酸水平可用于估计疾病的严重程度和较小程度的缺氧。在有氧环境下，丙酮酸将进入线粒体的三羧酸（TCA）循环，允许氧化磷酸化，从而为每个葡萄糖分子产生多达36个ATP。这一代谢途径的进一步产物是CO₂、NADH、FADH2和H2O。

六

人体氧的病理生理学:

低氧血症和缺氧的影响

当危重患者出现低氧血症时，有氧糖酵解会受到阻碍，引起能量耗竭、细胞功能障碍、进行性代谢性乳酸酸中毒。持续时间较长的（慢性）低氧血症激活细胞内的低氧诱导因子，该因子可以激活基因转录，从而产生对抗低氧的病理生理效应。这些影响包括：通过促红细胞生成素增加血红蛋白的产生，增加血管生长因子改善组织灌注，以及交感神经激活。

七

人体氧的病理生理学:

高氧、高氧血症和氧毒性

在正常大气压76mmHg下，FO2从0.21改变为1.0对SaO2的影响较小，从而对血液中O2含量（C-O2）的影响较小。而随着FO2的增加，PaO2会大幅度增加。因此，高氧会增加O2毒性的风险，而不会显著增加组织DO2。增加FO2在临床医学中用于改善低通气、静脉混合或肺病理伴弥散性疾病患者的氧合。在贫血患者中，限制C-O2的因素是血红蛋白，输注红细胞（RBC）远比增加FO2有效；在休克患者中，改善组织DO2的最佳途径是优化循环。FO2的增加导致高氧，这对呼吸道和肺部有直接影响。毒性的体征和症状是气管支气管炎症、胸骨后疼痛、咳嗽、吸收性肺不张，最后是肺泡水平的高氧急性肺损伤（HALI）。肺泡损伤与炎症增加的一氧化氮（NO）产生有关。

高氧血症导致细胞和线粒体内的氧气水平高于正常水平。在这些高水平下，线粒体O2可以转化为外层有未配对电子的ROS。体外实验表明，在猪肺线粒体和大鼠肺毛细血管内皮细胞中，O₂水平的增加与ROS产生之间存在很强的指数相关性。在培养的肝细胞再灌注/再氧合模型中，氧含量从0增加到2%会导致ROS生成急剧增加，而氧含量进一步增加到95%则会导致ROS生成稳步增加。

ROS是高度反应性和有害的，因为它们与细胞内分子发生反应，破坏蛋白质和DNA。因此，过量产生的ROS与脂质膜的脂肪酸发生反应，对脂质膜造成损伤，脂质过氧化物酶反应导致进一步的细胞损伤。ROS的作用可能因全身炎症而增加，这种情况常出现在危重病人中。活性氧在生理上被超氧化物歧化酶和过氧化氢酶灭活，这两种酶支持活性氧转化为H₂O和正常O2。ROS也可以被细胞内的维生素C，维生素E和谷胱甘肽灭活。抗氧化药物是影响ROS形成和变形的药理学选择。高氧血症不仅会增加血清ROS，还会增加炎性细胞因子，并与进行性炎症和器官功能障碍有关。高氧血症中的氧化应激降低NO水平，引起微循环中的血管收缩。根据循环病理（休克的类型），血管收缩可能对循环产生不同的影响。

08

常氧、低氧、高氧在危重病人中的作用

基于上述低氧血症和高氧血症的影响，在过去十年中，对危重病人进行了大量的观察性和介入性研究。2008年，一项具有里程碑意义的回顾性观察研究描述了荷兰50个ICU中36307例患者的氧合目标，以及使用FiO₂或达到PaO2与临床结果之间的关系。PaO2与死亡率（经几个变量校正后）呈U型关系，PaO2范围为67mmHg~80mmHg，死亡率最低。近年来的研究表明，这个阈值有所升高，将急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者最优PaO2维持在100mmHg（院内死亡率）和101mmHg（ICU死亡率），存活率最高。自2008年以来，多个随机对照试验研究了低或高FiO2、PaO2、SaO2和/或SpO2对危重患者的影响。这些RCT在患者选择、低氧组和高氧组的氧合目标以及主要和次要终点方面存在差异。表6.1概述了随机对照试验和两个正在进行的随机对照试验的特征。

第一项研究是纳入103名参与者的小型可行性研究。试验组与对照组PaO2、SaO2、SpO2差异有统计学意义。尽管保守组患者（SpO₂<88%）和高氧组患者（SpO₂>98%），两组间氧饱和度均明显差异，但保守的氧合目标是可行的。在这项小型研究中，两组的次要终点（新器官功能障碍、ICU和90天死亡率）无显著差异。

Oxygen-ICU研究计划纳入660例患者，随机接受常氧PaO2和SpO2治疗，而非“标准做法”接受高氧PaO2和SpO2治疗。在纳入480例患者后，研究提前停止，其中434例进行了分析。主要终点（ICU死亡率）在保守组显著降低（12%vs20%）。在次要终点中，保守组发生新休克、新肝功能衰竭和血流感染的频率较低。因为分析组的规模小于计划的规模，作者认为这还只是初步的结论。

HYPERS2S研究是一个两由因子设计的多中心RCT研究，在机械通气的感染性休克患者将不同氧合目标（高氧FiO2为1.00，低氧SO2为88-95%）与输注等渗和高渗盐水进行比较研究。主要终点28天死亡率在两个氧合组中没有显著差异。然而，由于高氧组出现大量严重不良事件（SAEs），试验被提前终止。肺不张的发生率在FiO2为1.00时明显更高，在ICU获得性衰弱的发生率方面存在潜在的重要差异，但在统计学上没有显著差异。作者的结论是，在感染性休克患者中，FiO2为1.00可能会增加死亡的风险，尽管在终止试验时，高氧组的死亡率并没有明显增加。

ICU-ROX试验包括1000例至少机械通气1天的患者。为防止低氧血症，将SpO2下限设置为90%。在保守组中，SpO2上限为97%，只要SpO2>90%， 将FiO₂降至最小值0.21。在常规氧疗中，FiO2和SpO2均无限制。主要终点（第28天无呼吸机使用天数）在常规氧合组和试验组之间无差异，180天内的死亡率也没有差异。

LOCO2试验中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者暴露于保守的氧合目标（PaO2：55-80mmHg和SpO2：88-92%）或自由氧合目标（PaO₂：90-105 mmHg和SpO2≥96%）7天。两组的机械通气策略相同。28天死亡率的主要终点组间无显著差异。然而，由于保守氧合组有5例发生肠系膜缺血，而自由氧合组无一例，且保守氧合组90天死亡率较高（44%vs30%），试验提前终止。

最近，我们发表了400例符合至少有两种全身炎症反应综合征（SIRS）阳性标准的患者随机对照试验的研究结果。对照组和试验组均在临床实践范围内选择氧合目标。对照组（正常-高）PaO2目标为105-135mmHg，临床上尽可能将FiO2控制在0.60以内，以限制高氧肺损伤的风险。实验组（正常-低）目标PaO₂为60-90mmHg。我们在先前的研究基础上开发了一种新的器官衰竭替代终点评分（器官衰竭排序评估[SOFARANK]）。SOFARANK是SOFA评分在随机分组后的前14天的排序评分，因为呼吸部分受到目标氧合的影响，不包括SOFA评分中的呼吸部分。两组脏器功能衰竭评分无显著差异（p=0.06），但倾向于正常-高氧合目标（即置信区间与临床高正常氧合靶点重大危害不一致）。正常-低氧合组以轻度低氧血症多见，但两氧合组中严重低氧血症（PaO₂<37.5mHg）相似。其他次要终点（机械通气时间和死亡率）在两组中无显著差异。

通过ICU-ROX研究的脓毒症机械通气患者的后亚组分析发现，保守氧疗和常规氧疗在主要终点（第90天死亡率）或任何次要终点均未发现差异。治疗效果的点估计偏向于常规（传统）氧疗，与我们最近的结果一致。

2014年以来，包括上述RCT和其他危重患者研究在内的多篇系统综述和meta分析发表。2014年发表了一项荟萃分析，包括17项观察性研究和1项前瞻性前后研究。纳入的研究中只有4项专门针对ICU患者。由于这四项研究的异质性，无法合并数据。在心脏骤停、中风和创伤性脑损伤患者的合并研究中，高氧组的死亡率增加。

在IOTA系统综述和荟萃分析中，纳入了来自多个亚组的27个RCT，共16037例急性患者。总体自由供氧组与总体保守供氧组相比，住院、30天和最长随访死亡率显著增加。2021年，发表了一项荟萃分析，包括7项随机对照试验，5265例患者。长期随访死亡率在保守和常规氧合组是相同的。然而，在仅包括轻度至中度低氧血症（PaO2/FiO2>100mmHg）患者的三项研究的亚组分析中，使用保守氧疗的死亡率显著降低。

同样在2021年，对8项机械通气危重患者的随机对照试验进行了网络荟萃分析。通过PO2区间分为三组和四组，PaO2（90-150mmHg）在表面累积下排名（SUCRA）分数和生存曲线呈现温和的优势；四组分类中，保守PaO2（70-90mmHg）比自由给氧（在PO2>150mmHg）和低保守目标（PO2：55-70mmHg）则稍优。

九

未来研究

两项比较ICU患者保守与常规氧合目标的大型随机对照试验已经注册，目前正在招募中。Mega-ROX试验旨在纳入4万名入院接受有创机械通气或入院后开始有创机械通气的成年人。对照组（自由供氧或常规氧疗）仅限FiO2≥0.30。在治疗组（保守氧疗），FiO2尽可能降低到0.21，但限制在可接受的最低SpO290%，最大SpO2为94或95%。主要终点是随机分组后90天内的住院死亡率。使用自适应-响应随机化程序，更多的受试者将被分配到死亡率最低的组，并按亚组分层。把握度计算基于IOTA系统评价和荟萃分析以及ICU-ROX试验的数据。从而探讨危重患者诊断亚组（缺氧缺血性脑病、急性脑损伤、败血症）治疗效果的异质性。

UK-ROX试验旨在纳入16500名因机械通气或其他原因入院后接受机械通气的ICU成年患者。对于对照组（常规氧疗），除了按照当地惯例进行常规治疗外，没有其他条件。干预组（保守氧疗），SpO2值为88-92%是目标。主要终点是第90天的死亡率和经济结果（增量成本、质量调整生命年（QALY）和第90天的净医疗费用）。在此前从未研究过经济预后。

十

结 论

在异质性的危重患者中，临床前研究和大型观察性研究发现的高氧血症的潜在有害影响尚未在规模良好的RCT中得到证实。鉴于目前的文献，避免过于保守和过于自由的氧合目标似乎是合理和谨慎的。目前尚不清楚危重症人群中是否有特定的亚组或条件可能受益于常氧血症范围以外的氧合目标。500年前，Paracelsus发表了其高妙观点：“剂量成就毒性”，就氧气而言，当前，我们仍然不完全清楚在多大的剂量下，有用的药物会转变为危险的毒药。

云  注

早期的地球是简单的，只是一个火球在冷却，冷却的过程造就了复杂性，复杂性造就了逆熵有序。然而，是蓝藻这一简单的植物，稳定住了O2，从而带来了生命最基本的化学反应：氧化还原。复杂性带来了进化，进化一直在进步，总是在妥协，过去的漫长岁月，大气O2浓度一直没有改变。生命也曾存在一个活泼的氧化环境，生命面对高氧或低氧都进化到了一定程度的耐受冗余。这就是，剂量就是毒性。