脓毒症的早期识别及优化治疗
脓毒症的早期识别及优化治疗
脓毒症是一种由感染引起的危及生命的疾病，是一个巨大的全球健康负担。最近的流行病学研究表明，脓毒症的死亡率有所下降，但发病率却在持续上升。尽管 2001 年报道了“早期目标导向治疗” (EGDT) 对严重脓毒症或感染性休克患者的死亡率有益，但随后的三项多中心随机研究显示 EGDT 与常规治疗相比没有益处。尽管如此，早期给予抗生素和静脉输液被认为对脓毒症的治疗至关重要。2016 年发布了新的脓毒症定义（Sepsis-3.0），其中强调器官衰竭，不鼓励使用“全身炎症反应综合征”和“严重脓毒症”等术语。然而，及时发现脓毒症，适当的干预措施可增加脓毒症患者的生存可能性。此外，绩效改进计划与脓毒症捆绑包依从性的显着增加和死亡率的降低有关。为改善脓毒症管理并减轻其负担，2017 年，世界卫生大会和世界卫生组织通过了一项决议，敦促各国政府和医护人员采取适当措施应对脓毒症。脓毒症应被视为医疗紧急情况，提高对脓毒症的认识水平至关重要。为改善脓毒症管理并减轻其负担，2017 年，世界卫生大会和世界卫生组织通过了一项决议，敦促各国政府和医护人员采取适当措施应对脓毒症。脓毒症应被视为医疗紧急情况，提高对脓毒症的认识水平至关重要。为改善脓毒症管理并减轻其负担，2017 年，世界卫生大会和世界卫生组织通过了一项决议，敦促各国政府和医护人员采取适当措施应对脓毒症。脓毒症应被视为医疗紧急情况，提高对脓毒症的认识水平至关重要。
脓毒症是导致感染死亡的主要原因，是一个巨大的医疗保健负担，占美国 2011 年医院总费用的 6.2%。在美国，脓毒症的估计年发病率为 751,000 例（3 例/1,000 人），估计死亡人数为 215,000。最近的大规模流行病学研究表明，脓毒症的死亡率有所下降，但其发病率继续增加。然而，脓毒症的真实发病率可能被低估了。
2017 年 5 月，世界卫生大会 (WHA) 和世界卫生组织 (WHO) 将脓毒症列为全球卫生重点，并通过了一项决议，敦促 194 个联合国会员国改进脓毒症的预防、诊断和管理。因此，为了改善患者的预后，正在实施将医院脓毒症的早期识别和及时管理相结合的策略。
2001 年，Rivers 等人。报告了关于早期目标导向治疗 (EGDT) 的开创性研究。然而，随后的三项多中心随机对照试验 (RCT) 并未显示 EGDT 与常规护理相比可降低败血症死亡率。最近，重症监护医学会 (SCCM) 和欧洲重症监护医学会 (ESICM) 发布了新的脓毒症定义，用于筛查和早期识别。然而，它们的益处尚未得到前瞻性研究的验证，专家们继续强调早期给予抗生素和液体以对脓毒症患者进行初步复苏。
脓毒症的定义和早期识别
1. 败血症定义的变化
自 1992 年以来，脓毒症的定义发生了多次变化。SCCM 和 ESICM 在 2016 年修订了脓毒症和脓毒性休克的定义。新的定义 (Sepsis-3.0) 侧重于宿主对感染和器官功能障碍的反应失调。脓毒症被定义为增加≥2 连续器官衰竭评分 (SOFA) 的感染患者。感染性休克定义为需要血管升压药的难治性低血压，同时伴有高乳酸血症（>2 mmol/L），尽管进行了充分的液体复苏（图 1）。指南中排除了严重脓毒症，并采用快速 SOFA (qSOFA) 代替全身炎症反应综合征 (SIRS) 进行筛查（图 2）。
Sepsis-3.0定义基于一个大型数据库，并且是第一个在推导和验证数据集中进行测试的。然而，这些定义并未得到一些组织的认可，并且存在一些与之相关的问题。首先，乳酸没有保留在败血症定义中。因此，根据Sepsis-3.0的定义，乳酸水平升高但没有低血压（或代偿性感染性休克）的患者可能会被遗漏。换句话说，我们可能会错过脓毒症早期的患者。在之前的多中心试验中，这种表型（即血压正常的高乳酸血症患者）的患病率为 26%. 在Sepsis-3.0数据集中，血压正常的高乳酸血症（>4 mmol/L）的患病率为 9.9%，但死亡率并不低（29.9%）。因此，Sepsis-3.0定义的有效性值得怀疑。其次，使用Sepsis-3.0的定义，诊断感染性休克需要同时使用两个成分（需要使用血管加压药和高乳酸血症）。也就是说，在患者出现低血压之前，乳酸水平不是定义的组成部分。此外，除非已知乳酸水平，否则可能不会将感染性低血压患者视为感染性休克。这意味着Sepsis-3.0定义的实用性在资源匮乏的环境中受到限制，在这些环境中乳酸水平不经常可用。因此，需要进一步的前瞻性研究来证明Sepsis-3.0定义的有效性。
2.脓毒症筛查
据报道，脓毒症筛查与死亡率降低有关。2016 年和 2012 年的幸存脓毒症运动 (SSC) 指南强调对可能感染脓毒症的潜在感染患者进行常规筛查，以提高脓毒症的早期识别和治疗。他们建议医院应该有一个绩效改进计划，包括早期识别和管理败血症。
自 1992 年以来，SIRS 标准已被用于筛查和识别脓毒症患者。要诊断脓毒症，必须满足四个 SIRS 标准中的至少两个。然而，由于 SIRS 可由多种感染性和非感染性原因触发，因此它不够敏感，而且对败血症肯定不是特异性的。因此，一些满足 SIRS 标准的患者可能没有败血症，反之亦然。在这种情况下，Sepsis-3 工作组放弃了 SIRS 的概念，而是引入了用于脓毒症筛查的 qSOFA。qSOFA 是 SOFA 评分的简化版本，仅包含三个变量，qSOFA 评分≥2 的患者应考虑脓毒症的可能性（图 2）。qSOFA 是一种无需实验室测试的现成床边工具，在非重症监护病房 (ICU) 中的性能优于 ICU 设置。Sepsis-3 工作组建议将其用于识别 ICU 外可能是脓毒症的感染患者。然而，最近的一项前瞻性研究表明，qSOFA 评分≥2 对器官功能障碍具有高特异性（96.1% 对 SIRS ≥2 的 61.0%），但其敏感性差（29.7% 对 SIRS ≥2 的 72.1%）可能会限制它用作床边工具。作者坚持认为 SIRS 标准仍然有用。
临床证据表明，急性恶化或脓毒症患者在病情恶化前数小时出现临床体征或症状。早期预警评分，如改良早期预警评分 (MEWS)、早期预警评分系统 (EWSS) 或国家早期预警评分 (NEWS)，旨在筛查恶化风险高的患者。尽管缺乏基于可靠数据的有力证据，但这些分数显示出改善结果的趋势，并且当与外展服务（即快速反应小组或医疗急救小组）相结合时，它有助于在识别脓毒症后及时启动最佳治疗患者. 尽管呼吸或心脏问题是激活此类外展团队的最常见触发因素。但一项研究表明，作为激活原因的败血症占 19.9%，而 EGDT 占 22.7%。有趣的是，Churpek 等人。比较了 ICU 以外患者的几个早期预警评分，包括 qSOFA。qSOFA 在预测院内死亡或 ICU 转移方面比 SIRS、MEWS 和 NEWS 具有更高的特异性和更低的敏感性。SIRS 标准 (≥2) 在识别患者方面比 qSOFA 更快。因此，使用 qSOFA 可能为时过早，而 SIRS 标准是 ICU 外脓毒症筛查的敏感且有用的床边工具。
早期治疗和最佳复苏
EGDT 旨在通过持续监测中心静脉血氧饱和度 (ScvO 2 , >70%)、中心静脉压 (8-12 mm Hg)、平均动脉压 (MAP, ≥65 mm Hg)，和尿量 (>0.5 mL/kg/h)。当重症脓毒症或感染性休克患者在入住 ICU 前给予这种方案化治疗时，与标准治疗相比，可降低多器官功能障碍的发生率并显着降低住院死亡率。
然而，三项国际多中心试验（早期感染性休克 [ProCESS]、脓毒症评估中的澳大利亚复苏 [ARISE] 和脓毒症 [ProMISe]的协议化管理）与常规治疗相比没有显示任何显着的生存获益（表 1 )。此外，在对三项 RCT 中个体参与者的荟萃分析中，EGDT 并未产生比常规治疗更好的结果，但与住院费用增加有关。因此，EGDT 概念在 2016 年指南中被弱化了. 然而，晶体液的初始液体复苏仍然受到重视，在这三项 RCT 中，常规治疗组的患者接受了大量液体（表 1）。与生理盐水相比，平衡晶体液的应用显着降低了全因死亡率、持续性肾功能不全和新的透析治疗的发生率。然而，2016 年的指南反而强调在初次液体复苏后重新评估容量状态和组织灌注。这是因为随着时间的推移，每日液体正平衡的持续存在与脓毒症患者较高的死亡率密切相关. 在这方面，指南建议重复评估生命体征、心肺状态、毛细血管再充盈时间、脉搏和皮肤检查结果，或测量以下两项：CVP、ScvO2、床边心血管超声和液体反应性动态评估被动抬腿或流体挑战。
美国的一项基于人群的研究报告说，早期中心静脉导管插入术与较低的住院死亡率相关。然而，EGDT 的三项 RCT 强调，如果对脓毒症患者及时给予初始液体和足够的抗生素，则涉及 CVP 和 ScvO 2的侵入性血流动力学监测没有任何益处。因此，2016 年 SSC 指南不包含预先指定的治疗 CVP 和 ScvO 2目标。CVP 不能准确反映血管内容量状态，也不能预测液体反应。 相反，乳酸的重复测量（即乳酸清除率）能够评估对初始复苏的反应，而超声心动图是评估机械呼吸机支持患者的容量状态的一种无创方法。
脓毒症诊断后延迟使用经验性抗生素会增加住院死亡率、。最近报道，在 6 小时内接受抗生素治疗的患者中，抗生素使用延迟 1 小时与院内死亡率增加有关。因此，SSC 指南建议在 1 小时内获得血培养结果后静脉给予经验性抗生素。推荐使用一种或两种广谱抗生素治疗，并在临床改善或未检测到病原体后及早降级。
早期给予血管加压药与脓毒性休克患者的生存率增加相关并且是 6 小时脓毒症束的一个组成部分。因此，当低血压对初始液体复苏无反应时，应尽早给予去甲肾上腺素以维持 MAP ≥65 mm Hg。在一项开放标签 RCT 中，将 MAP 设定为 80-85 mm Hg 而不是 65-70 mm Hg 并未提高感染性休克患者的生存率。因此，目标MAP应根据患者情况确定；慢性高血压患者可能需要更高的目标值，而外伤出血不受控制的患者可能需要更低的目标值。
SSC 指南不包括感染性休克患者的目标心率。然而，由于心动过速的许多不良反应，如舒张功能障碍和心肌缺血，感染性休克患者的心率应保持在正常范围内。最近，莫雷利等人。证明艾司洛尔可以安全地用于降低心率（目标心率，80-94 次/分钟），而不会增加不良反应，并且与去甲肾上腺素剂量的减少和脓毒症患者的死亡率降低有关，这些结果应通过进一步的大规模研究来验证。
进一步努力降低与脓毒症相关的死亡率
1. 提高对败血症的认识
尽管脓毒症至少可以追溯到希波克拉底时代，但“脓毒症”一词并不为人所知。这导致了世界范围内可避免的死亡率和发病率。2017 年 5 月 24 日，世卫组织患者安全特使利亚姆·唐纳森爵士报告说，在世界卫生大会关于败血症的会外活动中，必须提高公众和政界人士对败血症的认识。他进一步说，脓毒症是一个重要问题，临床医生和科学家已经有效解决了这一问题，但公众、政治领导人和医疗保健系统的领导人却看不见。
提高认识，提前到医院就诊，可以通过及时和适当的治疗来降低脓毒症死亡率。专家建议医疗保健专业人员和患者经常使用“败血症”一词，以提高公众的认识水平。然而，尽管产生了重大影响，但目前公众意识非常低；2009 年的一项调查报告称，88% 的受访者从未听说过“败血症”这个词。自 2012 年以来，全球脓毒症联盟 (GSA) 组织了一年一度的世界脓毒症日，许多组织或国家正在开展脓毒症宣传活动. 在医疗保健机构中，还需要持续的培训和教育，以提高医疗保健提供者对败血症的认识水平，他们必须了解这种情况是真正的医疗紧急情况。
大多数对脓毒症的估计都是基于高收入国家的研究，而关于低收入和中等收入（或资源有限）国家的数据很少。因此，提高对脓毒症的认识对于控制这些国家的脓毒症负担至关重要。自 2012 年以来，韩国在“世界脓毒症日”举行了年度研讨会和现场活动。然而，要改善这种情况，还需要为公众开展进一步的宣传或教育活动，以及政治领导层的支持。
2. 建立脓毒症登记处
在全球疾病负担统计中，脓毒症经常被忽视。大多数由败血症导致的死亡被归类为潜在感染，而不是败血症本身。因此，败血症的负担很可能被低估。因此，改进脓毒症的编码过程可能有助于估计真实负担。
前瞻性收集的全国（或全州）登记数据有助于准确估计败血症的发病率，可用于提高绩效和制定未来政策。一个很好的例子是纽约州败血症登记处。从 2014 年开始，纽约州的所有医院都采用了基于 Rory 的败血症早期诊断和治疗规定的败血症方案。他们必须向纽约州卫生部报告其表现（合规性）以及临床信息。 令人惊讶的是，在该倡议开始后，方案的平均依从率从 2014 年第二季度的 73.7% 逐渐增加到 2016 年第三季度的 84.7% 成人脓毒症患者5。这种合规性与亚洲国家形成鲜明对比；一项针对亚洲 ICU 的大型跨国研究报告称，复苏和管理包的依从率分别为 7.6% 和 3.5%。
核心成果和资源评估 (CORE) 委员会是澳大利亚和新西兰重症监护协会 (ANZICS) 的一个组成部分。1992 年，澳大利亚和新西兰的所有 ICU 都受邀为 ANZICS CORE 注册做出贡献。这些注册有四个注册域：成人患者、儿科患者、重症监护资源和中心线相关的血流感染。CORE 委员会收集有关 ICU 各个方面的综合数据，并向贡献的 ICU 报告。他们还出于质量保证目的审核和分析 ICU 的绩效。
因此，包括韩国在内的亚洲国家需要对标西方国家的成功案例。这最终将导致医护人员的绩效提高和败血症死亡率的降低。
3. 疗效改进计划和脓毒症集束化治疗的实施
当同时应用几种单独的有效治疗时，我们预计比单独使用任何单独的治疗效果更好；例如，呼吸机相关性肺炎或中线感染预防包。2004 年，SSC 小组与医疗保健改进研究所合作开发了 SSC 捆绑包，目标是将死亡率降低 25%。2012 年和 2016 年引入了 3 小时和 6 小时 SSC 集束化，但由于 EGDT 的三项 RCT 的阴性结果，2016 年将 CVP 和 ScvO 2等有创监测排除在 6 小时集束化之外. 最近，根据 2016 年 SSC 指南，开发了包含五个关键要素的修订版1小时几束化治疗（表 2）。
脓毒症包的实施是脓毒症绩效改进计划的基石，这与脓毒症包的依从性显着增加和死亡率的降低有关。利维等人。在 7.5 年的观察中， 人报告了高依从性医院的低死亡率。纽约州登记处的分析还表明，3 小时脓毒症集束化治疗的依从率与较低的风险调整住院死亡率相关。在各种因素中，高收入国家、外科 ICU、实施时间长以及就诊到急诊科与高依从率相关，而乳酸似乎经常是一个不合规的变量。然而，在实施的前 2 年，依从率应继续提高，即使脓毒症患者延迟完成集束治疗，死亡率也可能降低。
一项大型亚洲研究报告了对 SSC集束化治疗的低依从率。在韩国，缺乏重症监护人员与低依从率显着相关（例如，总依从率为 5.6%）。因此，足够的重症监护人员（例如重症监护医师和护士）是提高绩效的重要因素。进一步的研究应寻求确定提高集束化治疗的方法，以及克服其他障碍的方法。
结论
在新型新兴药物（或干预措施）被证明有效之前，预防和早期识别败血症至关重要。早期应用最佳治疗和提高对脓毒症束的依从性是改善患者预后的先决条件。Sepsis-3.0定义和 qSOFA 定义的有效性需要在大规模前瞻性试验中得到证明。
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