引用：韩敏 杜勇健 杨光城.对重症颅脑创伤镇静镇痛的认识.中华神经创伤外科电子杂志；2018年2月第4卷第1期摘 要颅脑创伤是一种常见外伤，可单独存在，也可合并其他脏器伤，病情复杂多变，伤后常表现出不同程度的烦躁，造成脑耗氧量增加、颅内压升高等不良后果。 因此，合理科学的镇痛、镇静 治疗尤为重要，可缓解疼痛、焦虑和躁动，降低应激反应及其对机体的损害，利于诊断、护理和治疗 性操作，减少并发症，尤其对于重症患者更加有益。 本文针对颅脑创伤后的病理生理、常用镇静镇痛 药物、镇痛镇静治疗的新进展等几个方面进行综述。
颅脑创伤是一种持续强烈的伤害性刺激，对患者的影响是多方面的，如心血管系统、呼吸系统、胃肠系统、内分泌系统、免疫系统及凝血机制等。疼痛可引起交感神经系统兴奋和应激反应， 还可诱发体内各种促炎因子如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、 肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8 的释放，这些细胞因子的超量表达可产生神经细胞毒性作用，导致细胞肿胀和死亡，破坏血脑屏障，诱发或加重脑水肿，还间接诱导其他大量炎症介质的表达，从而引起继发性颅脑损伤。 有效的镇静治疗可明显抑制应激反应的发生。另外，适度镇静镇痛可降低脑氧代谢速率、改善脑血流、提高脑组织对于缺血缺氧的耐受性及自动调整各种物质的供需。
（1）降低脑氧代谢速率，相应的减少了脑血容量，降低颅内压；（3）提高对气管插管的耐受性，减少咳嗽反射，避免增加胸内压，从而减少颈静脉逆流导致高颅压。同时，神经外科重症监护室（NICU）里配合抗癫痫药物可以减少癫痫发作，控制癫痫持续状态。 （4）而且同时合理的镇静及镇痛治疗也可减少患者因烦躁不适导致自行拔出气管导管、胃管、心电监护及动脉或静脉导管等护理方面的风险。 （5）一些躁动、谵妄、需要机械通气辅助呼吸的危重患者在治疗过程中，镇静、镇痛、肌肉松弛更是必不可少的治疗部分，同时可减少机械通气时的人机对抗。也可减轻 NICU 周围物理环境刺激及医源性操作给其带来的焦虑、烦躁、恐惧及疼痛带来的不适感。颅脑创伤后病情变化快，对于重症患者而又无法及时行辅助检查者， 临床医师主要通过相关监护设备及患者意识、瞳孔变化判断颅内情况， 由于担心影响意识评估及判断，加之对心血管系统、呼吸系统有不同程度的抑制作用而使得此类药物的应用受到相应限制。具有抗焦虑、镇静、抗惊厥和肌松作用。作用快，心血管反应轻，半衰期短，排泄快，剂量范围宽，特异性拮抗剂氟马西尼可逆转镇静作用， 但比较容易引起呼吸抑制、低血压，尤其引起静脉炎。用药时应仔细监测镇静深度，长期用药应减少剂量，缓慢减量停药，以减少戒断综合征。水溶性镇静药，起效快，临床用药呈现剂量相关的催眠、抗焦虑、顺行性记忆丧失、抗痉挛等作用，为临床上常用镇静药物，与地西泮相比，其起效时间更快（1~2 min∶1~1.5 min），维持时间更长(15~30 min∶2~3 h)，但长期应用咪达唑仑亦可引起并发症，容易产生快速耐受，导致剂量渐进性增加，颅内压难以控制，并可能在停药会出现戒断症状。可不同程度的引起延迟觉醒，且存在较大的个体差异。注射速度过快或剂量过大时可引起呼吸抑制、血压下降，缓慢静脉泵入可有效减轻不良反应。
其他苯二氮卓类，例如劳拉西泮，因为其更长的半衰期，不太适合在重度颅脑创伤患者连续镇静。随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，可不同程度降低脑组织代谢率，抑制脑脊液生成、与低温疗法并用，对于神经重症患者镇静效果更好。（1）不可突然停药，否则易发生“反跳”现象，从而使患者继续服药，久之引起成瘾，成瘾后若再次停药，会出现明显的戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥、诱发癫痫发作；（2）严重呼吸功能不全者会因变态反应引起呼吸、循环系统抑制，导致危险性增大。在欧洲和北美洲指南中，大剂量应用巴比妥类药物作为姑息挽救性治疗措施。此类药物对循环的影响可能导致脑灌注压的降低，但对于颅压增高患者应用此类药物则具有相当大的风险，初始时颅内压下降，以后则突然增高而导致患者死亡。近年来有部分研究探讨了其他镇静药物在难治性颅高压中的应用，效果尚可。以往神经外科常用的镇静药中，最常见的是冬眠Ⅰ号方及通用方。但冬眠合剂在镇静及中枢性降温过程中对脑细胞产生抑制作用，可使意识加深，造成延迟清醒、影响呼吸及心血管中枢等并发症，基于上述不良反应，现临床上此药物应用呈逐渐减少趋势。丙泊酚为烷基酸类的短效静脉麻醉药，低于麻醉剂量使用时具有镇静、抗焦虑、抗惊厥、遗忘、很强的催眠和麻醉作用。为脂溶性，起效快，一般 40 s 内可产生睡眠状态，由于其脂溶性很高，血浆浓度较低，易通过血脑屏障，几乎无药物蓄积，恶心呕吐发生率低，丙泊酚半衰期短，苏醒也快。可降低颅内压，减少脑耗氧和脑血流量，因此适于重型颅脑损伤及机械通气的患者使用。其不良反应为：可引起注射部位的疼痛，呼吸抑制，容易出现丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome，PRIS)，高甘油三酯血症，造成胰腺炎、过敏，长期使用并发症也显著增多。PRIS 主要表现为乳酸酸中毒和心电图改变，之后出现横纹肌溶解、肾功能衰竭和循环衰竭，危险因素包括剂量超过 5 mg·kg-1 ·h-1、用药时间超过 48 h、以及同时应用儿茶酚胺类和皮质醇类药物。 另外，据 Tanguy 等研究表明，单独应用丙泊酚，不能很好的控制颅内压，丙泊酚如果用的量大，快的话容易造成心肌细胞衰竭、出现高脂肪血症，尤其在 NICU 中发生率达到 10.4%，明显高于普通 ICU。较大剂量的静脉应用丙泊酚 （初始一次性按 2 mg/kg 应用，后采用 150~200 μg·kg -1·min -1 维持剂量）可起到抗惊厥和控制癫痫持续状态的作用，也可降低颅脑创伤后迟发性癫痫发作风险。 目前对于重症颅脑创伤，丙泊酚与咪达唑仑仍是临床上最常用的镇静药物。 从临床实际应用角度考虑，快速苏醒和无中枢神经系统不良反应是选择药物时必须考虑的两个重要因素， 咪达唑仑和丙泊酚兼具这两个特点，因此在 NICU 患者中的应用也最多。但对于二者的选择，在不同研究中心或国家，主要取决于应用者的经验或/和成本问题。主要表现为镇痛作用，主要应用于中-重度疼痛，其可导致瞳孔缩小，干扰对颅内紧急情况的判断，此外，也可通过影响呼吸，导致血碳酸过多症和颅内血容量增加，进而加重脑水肿和颅内压升高，临床应用需谨慎。目前临床上常见的此类药物为吗啡及芬太尼。一种强效镇痛药，对于其他镇痛药无效的急性锐痛作用明显，在临床上应用广泛，但易引起成瘾性及低血压和支气管痉挛，在使用时应注意其呼吸抑制及对瞳孔的影响。较吗啡镇痛作用更强，起效更快，同时具有价格优势，因此目前在 NICU 中应用较广泛。其与咪达唑仑合用，能够减少药用剂量，使患者对药物的依赖性减少，能够达到镇痛镇静的协同作用。但亦有呼吸抑制作用（0.1~0.5 mg），大剂量应用可致胸腹壁肌肉强直，在老年人可引起轻度的心动过缓（阿托品对抗），有心率失常者慎用。
起效和清除快，可间断给药或持续给药，其呼吸抑制作用较小且作用时间较短， 因而适用于短期机械通气且需要镇痛的患者，其无肾脏蓄积作用，也不会导致肝脏衰竭。苯吗啡烷类衍生物，主要用于术后镇痛，效果良好，苏醒迅速、平稳，肌肉注射时，药物吸收缓慢，血药浓度峰值低于静脉注射时所产生的峰值，并且有利于药物在体内维持一个长时间、稳定的浓度，能够产生较长时间的镇痛效果。一种 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可先阻断大脑联络径路和丘脑向新皮层的投射， 故意识还部分存在，能选择地抑制大脑及丘脑， 静脉注射后约 30 s 即产生麻醉，但植物神经反射并不受抑制。小剂量使用（1~5 mg·kg-1 ·h-1）可以用来作为一种辅助标准镇静剂，可减少其他镇静药物使用并延长疗效。一种短效的、高选择性的 α-2 受体激动剂，是一种较新的镇静、镇痛类药物。该药具有剂量依赖性的镇静催眠、镇痛和抑制交感神经活性等作用，对循环功能影响小，无呼吸抑制，是目前唯一可以在术中唤醒患者的镇静药。由于其药效可控性好，研究报道指出术中能较好地维持血流动力学的稳定。 在中-重度颅脑创伤中，右美托咪定的镇静效果明显优于丙泊酚，并能更好地控制颅脑创伤后过度应激反应。在镇静的同时能维持患者意识清醒， 且无明显的呼吸抑制作用，加之其血流动力学容易监测及控制，因此右美托咪定是术后躁动患者理想型镇静剂， 并可降低澹妄的发生率及严重程度。右美托咪定还具有明显的镇痛作用，确切机制还不很明确。 与咪达唑仑相比，右美托咪定对患者 GCS 评分影响作用小，为清醒镇静，对于判断患者意识状态无影响，可以随时判断患者意识，及时采取有效抢救，提高患者生存率及致残率。由于对意识和呼吸的影响较轻微，并兼有镇痛作用，使得其在神经系统患者中的应用具有一定前景。2008 年美国已批准将右美托咪定用于非机械通气患者。右美托咪定有保护心、肺、肝、肾等重要脏器的作用。有研究发现，围手术期应用右美托咪定能提高血流动力学的稳定性，而且不会引起严重颅脑创伤患者的神经功能损伤。其在颅脑创伤早期提高血浆β-内啡呔水平，在早期镇静中起积极作用。也有研究表明，右美托咪定可以显著减少阿片类药物的使用剂量。开始使用右美托咪定可使患者血压下降， 这与镇静和交感神经张力下降及迷走神经活性反应增高有关，随着时间延长，右美托咪定引起周围血管收缩的作用与迷走神经作用相消除，使血压趋于平稳。也有研究表明，右美托咪定除了具有保护心、肺、肝、肾等功能外，还具有抗炎、增强免疫力等重要作用，但其具体机制目前尚不十分明确，有待进一步的研究证实。如何规范科学的实施镇静、镇痛，从而使患者既进入到“睡眠但是容易唤醒”的理想镇静状态，又能最大限度的减少并发症、提高生存质量显得尤为重要。其次，镇痛先于镇静，应首先实施有效的镇痛，从而减轻或消除机体对痛觉刺激的应激，再进行适当的镇静治疗，临床研究表明，可取得更满意效果。第三，临床医师必须熟悉各种常用药物的剂量、药效时间以及不良反应等。 第四，在镇痛镇静治疗期间，做好监测工作，特别是对于心率、血压、呼吸、脉搏、血氧饱和度的监测，同时，注意保持呼吸道通畅，加强呼吸道管理，及时调整药物用量及用法，以达到理想的镇静水平。对神经外科危重患者进行镇静治疗已经历了很长的时间，如何使镇静、镇痛治疗更加科学、有效的实施及与神经外科其他方面的联合将是下一步研究的重点，如在目标温度管理及癫痫持续状态控制方面。综合的治疗方案，必将促进神经外科镇静、镇痛治疗向更高层次发展，应趋利除弊，合理应用，以达到更好地挽救危重症患者生命的目的。
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