阿司匹林加重性呼吸系统疾病诊治：何去何从？

引用：阿司匹林加重性呼吸系统疾病诊治：何去何从？[J] . 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2021, 56(1): 108-109.

40年前，在美国斯克里普斯诊所工作的Don Stevenson、Ron Simon和David Mathison发现，与单纯避免使用阿司匹林的患者相比，最初接受阿司匹林脱敏治疗的2例患者获得了更好的临床疗效。这一发现使人们对阿司匹林加重性呼吸系统疾病（aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD）患者有了更深入的了解。30年前，我作为一名年轻医生，有幸参与了一些关于阿司匹林脱敏治疗的早期研究。

AERD既往被称为Samter三联征、阿司匹林敏感性鼻窦炎伴哮喘、阿司匹林三联征和阿司匹林特应症等。在内镜鼻窦手术（ESS）时代来临之前的很长一段时间，人们一直认为对于这一疾病，除了全身使用糖皮质激素和实施柯-陆手术、鼻外入路筛窦切除术和骨瓣额窦闭塞术外，没有其他治疗方法。

近期，我们终于迎来了AERD诊治研究的一个高潮。

Buchheit等强调了早期诊断AERD的重要性。对AERD等认知缺乏以及医疗条件的不足使得AERD病例延迟10年才最终确诊。本文强调了恰当的病史记录和阿司匹林激发试验在提高疾病早期诊断中的作用。

（Buchheit K， Bensko JC， Lewis E， et al. The importance of timely diagnosis of aspirin-exacerbated respiratory disease for patient health and safety. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6：203-206.）

嗅觉是影响AERD患者生活质量的最重要因素。Spielman等评估了各种AERD治疗方式的嗅觉功能预后。大量研究结果表明，ESS、阿司匹林脱敏（aspirin desensitization，AD）治疗以及单克隆抗体药物治疗均可改善AERD患者的嗅觉功能，综合疗法（ESS＋AD）与单独疗法相比疗效更佳。

（Spielman DB， Overdevest J， Gudis DA. Olfactory outcomes in the management of aspirin exacerbated respiratory disease related chronic rhinosinusitis. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6：207-213.）

Locke等回顾性分析了接受ESS联合AD治疗的一个队列AERD患者的心理负担。系列鼻腔鼻窦结局测量22（SNOT-22）的结果显示，接受综合疗法的患者总体心理负担、感知力和注意力均得到了明显改善。

（Locke T， Sweis A， Lin T， et al. The impact of endoscopic sinus surgery and aspirin desensitization on psychological burden in aspirin-exacerbated respiratory disease. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6∶214-219.）

Ryan等对文献进行了系统评价，并分析了患者同时接受ESS和AD疗法的6项研究结果。他们的研究证实，ESS可改善症状评分，而AD可提高患者生活质量，治疗中断则导致疾病加重，停止治疗的患者可出现息肉复发。

（Ryan L， Segarra D， Tabor M， et al. Systematic review of outcomes for endoscopic sinus surgery and subsequent aspirin desensitization in aspirin-exacerbated respiratory disease. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6∶220-229.）

生物疗法显示出对难治性AERD患者的治疗前景。但极高的治疗费用无疑是一个现实的问题。Workman和Bleier回顾了细胞因子阻断疗法与AERD常规手术干预的疗效和费用，并指出尚无针对AERD人群生物制剂疗效的双盲或安慰剂对照研究。一项从度普利尤单抗（dupilumab）治疗鼻息肉的随机、双盲、安慰剂对照研究中提取的数据表明，住院人群中主诉有AERD的患者在主观和客观结局方面均有多项确切的改善，而这些患者未接受激发试验。所有其他研究均为非对照、回顾性研究或病例系列研究。作者还比较了这些新疗法与ESS和AD等既定疗法的效果及成本，结果表明，目前这些非常昂贵的生物制剂仅适用于少数对既定的手术和药物综合治疗无效的患者。

（Workman AD， Bleier BS. Biologic therapies versus surgical management for aspirin-exacerbated respiratory disease：A review of preliminary data， efficacy， and cost. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6∶230-234.）

AERD鼻窦手术的适应证尚无确切标准。Kuan等回顾了有关扩大鼻窦手术方式的文献，重点讨论额窦手术和Draf Ⅲ型（改良Lothrop）术式的益处和作用，并强调大量研究结果显示，早期Draf Ⅲ型额窦手术可能有助于AERD患者改善新窦口引流并促进局部治疗药物的分布。

（Muhonen E， Goshtasbi K， Papagiannopoulos P， et al. Appropriate extent of surgery for aspirin-exacerbated respiratory disease. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6∶235-240.）

White等对AERD的所有可用药物治疗形式进行了最新的全面回顾，包括局部使用糖皮质激素、抗介质疗法（白三烯调节剂）、脱敏后阿司匹林疗法和生物疗法，总结了成本因素、治疗途径并讨论了各种提供实用框架的临床方案。

（White AA， Woessner K， Simon R. Aspirin-exacerbated respiratory disease：update on medical management. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6∶241-247.）

Naples等评估了ESS、AD在提高AERD患者SNOT-22得分上的作用。通过分析121例患者术前，术后/阿司匹林脱敏前以及脱敏后不超过12个月的各个时间点的SNOT-22得分发现，ESS和AD可有效降低SNOT-22得分，疗效可持续12个月以上。

（Naples JG， Corr A， Tripathi S， et al. Endoscopic sinus surgery and aspirin desensitization improve otologic-specific SNOT-22 scores. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6∶248-254.）

Levy的文章从机制角度阐述了大麻素受体2在AERD中的作用，内源性大麻素拥有与花生四烯酸密切相关的先天性G蛋白偶联受体，可通过多种途径调节炎性反应，包括直接产生代谢活性前列腺素。未来可在这一研究领域进行进一步的研究，包括探索大麻素受体2活化对气道炎性标志物的影响以及将测量大麻素受体2表达作为评估未知疾病的筛选生物标志物的可能性。

（Levy JM. Endogenous cannabinoids may regulate chronic inflammation in aspirin-exacerbated respiratory disease. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020；6∶255-257.）

通过上述研究，AERD患者的未来似乎更加光明。更早期诊断以及AERD研究进展均预示着未来几年的研究前景。尽管40年的疗效数据支持阿司匹林脱敏后阿司匹林疗法是大多数患者药物治疗的主要手段，但目前我们拥有更先进、精准、微创的内镜鼻窦外科技术，局部糖皮质激素的增强给药系统和各种组合的细胞因子阻断生物制剂，可减少对全身性糖皮质激素的依赖。鉴于新生物疗法昂贵的治疗费用，将其纳入治疗规范具有一定挑战性，但其可作为一个备选方案，特别是适用于接受标准时间治疗失败的患者。

AERD诊治将何去何从？我们从现下将走向哪里？未来10年，纠正AERD患者潜在的免疫功能障碍可能被纳入研究范畴。为了进一步制订预防策略和减少普通人群的发病率，研究者需要进一步阐明AERD的病因。

尽管我们已经从几乎所有患者都依赖糖皮质激素治疗的时代走了很长一段路，但仍期待未来的研究能够永久性解决AERD这一横亘在鼻窦和肺部之上的沉疴顽疾！

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