对HAP/VAP的经验性治疗：“难道你不想冒险一搏吗？”
重症行者翻译组 王博 译
摘要：
呼吸机相关性肺炎是ICU获得性感染的常见原因。这些感染与高发病率和高死亡率有关。抗生素耐药性的增加，尤其是革兰氏阴性杆菌的耐药性增加，使得医生不得不选择经验性抗生素综合疗法。与多药耐药菌（MDROs）相关的感染与初始治疗不足的高风险相关。因此，有必要快速确定涉及的细菌种类及其对抗生素的敏感性。最近，新的诊断工具已经商业化，以帮助管理这些感染。此外，最近对革兰氏阴性杆菌有效的治疗药库的增加，提出了它们在这些感染的治疗管理中的地位问题。大多数国家和国际指南建议将其使用限制在有微生物学记录的感染上。然而，在许多临床情况下，尤其是对MDROs的消化或呼吸运输的了解，应该导致这些新分子的使用的讨论，特别是与β -内酰胺酶抑制剂的新组合在经验治疗中。在这篇综述中，我们介绍了当前的流行病学数据，尤其是MDRO方面的数据，以及在讨论呼吸机相关肺炎患者的经验性抗生素治疗时可能考虑的临床和微生物学因素。
关键词：
抗生素选择；HAP；VAP；定植；抗生素选择压力
引言
呼吸机相关性肺炎（VAP）是重症监护病房（ICU）获得性感染的最常见原因之一。在法国的ICU中，2016年有8%的患者发生了医院获得性肺炎，其中88.7%是呼吸机相关性肺炎。
十多年来，我们一直面临着多重耐药细菌在医院和社区的传播。
细菌，特别是革兰氏阴性杆菌（GNB）、肠杆菌属细菌的耐药性日益增加，使得在感染的情况下难以选择抗生素。有几个因素似乎与多重耐药菌（MDRO）相关的较高感染风险有关，如局部流行情况、既往抗生素治疗、感染发生时间和既往MDRO定植。
在我们的临床实践中，MDRO耐药性的传播导致抗生素不足的风险更高。事实上，在选择经验性抗生素治疗时存在两种相反的风险。一方面是个体水平，反映在选择窄谱抗生素的风险上，这种抗生素在死亡率和发病率方面具有潜在的重要后果。另一方面是集体层面，反映在选择可能有助于扩大耐药性的广谱抗生素上。
在过去的四年里，医学研究被新的β -酰胺酶抑制剂的发现和具有广谱活性的新抗生素的销售所推动。
许多作者建议并鼓励合理使用这些新的抗生素，因为害怕出现新的耐药机制。但是，某些临床情况需要经验选择。因此，在开具处方时评估相关因素和变量似乎很重要，以便在光谱和可能的生态效应方面选择最合适的分子。
HCAP，HAP，VAP：临床概念和历史视角
从1996年的第一次共识会议到现在，关于医院内肺炎的概念和定义的历史从来就不是一条平静的长河。它的演变与精准医学背景下的流行病学、诊断和治疗进展有着内在的联系。一个显著的例子是指南中医疗相关性肺炎（HCAP）类别的路径。如果该术语最初是在2005年ATS建议中定义的，以便在重症监护病房（ICU）出现“黄金时段”概念后避免不适当的经验性抗菌治疗，最终证明这是无关紧要的。HCAP的意思是“任何在感染后90天内在急诊住院2天或更长时间的患者”。这一分类导致与社区获得性肺炎（CAP）患者相比，似乎感染MDRO病原体的人群中广谱抗生素的使用增加。此外，这一类别未能预测死亡率。起点是一项回顾性队列研究，该研究基于4000多名确诊为细菌性肺炎的患者，这些患者在入院和从医疗机构转院后的48小时内发现，四分之一的入院患者感染了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），铜绿假单胞菌（PA）发病率相同。这些发现导致无论其严重程度如何，用MDRO微生物携带的危险因素治疗CAP的方法与呼吸机相关肺炎（VAP）的方法相同，但后来在很大程度上被推翻。事实上，最近的研究发现，CAP和HCAP在细菌流行病学方面没有重大差异，并且发现无论分析有携带风险的人群还是其他，耐药微生物都是罕见的。
然后，对细菌流行病学的深入了解成为未来几年医院性肺炎管理的关键挑战。
医院性肺炎的定义及问题
医院获得性肺炎（HAP）被定义为非插管患者在入院后48小时以上发生的新肺炎（通过影像学检查证实存在新的肺部浸润的下呼吸道感染）。当气管插管48小时后出现时，它被归类为VAP。在ICU，VAP是最常见的实体，绝大多数（超过95%）的肺炎病例报告。
因为VAP的发生频率和短期后果，它是ICU的一个主要问题。它是这些科室医疗相关感染（HAI）的主要来源，每1000天机械通气16次的患者发病率达到40%。由于30%至50%的感染性休克患者病情复杂，因此与较高的发病率相关，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭（MOF）各占10%-15%。它还对机械通气的持续时间（从7天增加到11天）、住院时间（从11天增加到13天）和健康经济学（每例30000欧元到40000欧元）产生影响。最后，在ICU经历VAP的患者的总体死亡率相当高（20%-40%，取决于系列），平均归因死亡率（仅VAP发作）为13%。
流行病学
HAP和VAP可能由多种病原体引起，可能是多微生物的。常见病原体包括需氧GNB（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、PA、不动杆菌属）和革兰氏阳性球菌（如金黄色葡萄球菌，包括MRSA、链球菌属）。此外，人们越来越认识到，医院获得性肺炎的很大一部分可能是由病毒引起的。
在美国疾病控制和预防中心报告的8474例VAP病例中，相关病原体的分布分别为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、肠杆菌、鲍曼不动杆菌和大肠杆菌，分别占病例的24.1%、16.6%、10.1%、8.6%、6.6%和5.9%。在一项前瞻性观察性研究中，评估了158519名在4年期间入住北卡罗来纳大学医院的患者，共确定了282例记录在案的VAP和190例记录在案的非通气患者HAP（表1）。
表1.呼吸机相关性肺炎（ VAP）患者和医院获得性肺炎（ HAP）的非呼吸机患者的病原分离频率
这些发现与2016年美国传染病学会指南制定期间对24项研究进行的荟萃分析中观察到的结果相似。
HAP和VAP的病因在很大程度上取决于患者是否有MDRO病原体的危险因素。医院之间、医院内部以及不同患者群体之间，特定MDRO病原体的发生频率各不相同。主要问题之一在于MDROs的传播，特别是在社区中产生超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌（ESBLEs）。这种扩散对医院和重症监护病房有影响，其中住院患者中有5%至25%是产ESBL的肠杆菌携带者。
细菌流行病学：ICU的一种实用方法
选择正确的抗生素在于预测感染所涉及的病原体种类和耐药机制（图1）。如果当地流行病学对所涉及的物种有很大影响，某些特定的临床情况和特定于患者病史的数据必须导致考虑某些物种。
图1：新抗生素的活性谱。AST：抗生素敏感性试验，ESBL：广谱β-内酰胺酶，AmpC：头孢菌素酶，KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，MBL：金属β-内酰胺酶，VRE：耐万古霉素肠球菌，MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
肺炎中的细菌种类：天生就属于野生菌
甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）
在人群中，30%至50%的人永久或间歇性地定植金黄色葡萄球菌。此外，继发感染的风险似乎在先前定植的患者中更高。事实上，在2017年对9000多名危重患者的两项队列研究进行的回顾性分析中发现，与非定植患者相比，在ICU入院时定植金黄色葡萄球菌的患者发生这种结果的风险增加了15倍。在伴有流感感染的HAP病例中，或在已知曾被MSSA定植的患者中发生早期HAP，应考虑使用金黄色葡萄球菌。几位作者提出，在特定人群中，如创伤性和非创伤性脑损伤患者，风险较高。事实上，作者认为MSSA在这一特定人群中最为常见，占VAP的40-50%。在最近一项专门针对金黄色葡萄球菌VAP细菌学方面的研究中，作者强调，近74%的患者有严重的头部创伤或昏迷史。
肠杆菌属
肠杆菌仍然是HAP和VAP患者中最常见的菌种。无论在何种情况下，在选择抗生素时必须系统地考虑这些。唯一应该问的问题是，抗生素谱是否应该包括耐药细菌。从这个角度来看，事件发生的时间应作为主要信息来处理。事实上，早期HAP和VAP似乎与敏感菌种有关，而住院时间和之前的抗生素治疗似乎与更具耐药性的菌种有关。
铜绿假单胞菌
评估PA感染的具体风险具有高度相关性，因为这种GNB导致的死亡率似乎比其他疾病更重要（既因为细菌的多重耐药性导致适当抗生素治疗的延迟，也因为它更经常影响更严重的患者）。铜绿假单胞菌定植即使在ICU的危重患者中也很少见。事实上，在发达国家，在一些研究中，重症监护病房（ICU）入院时PA的定植率接近10%。然而，PA在HAP和VAP中是一种非常普遍的致病病原体。法国国家监测机构REA-RAISIN的一项经验发现，PA-VAP发生率较高通常与较高的年龄、肺炎前机械通气时间、入院时使用抗生素以及PA感染患者发病率较高的病房有关。有趣的是，从医疗单位或ICU转院也被发现与PA-VAP的高概率相关。因此，住院应被视为患者所经历的定植压力的转折点（而不仅仅是ICU住院）。PA肺炎与创伤有关的可能性较低，并且正如预期的那样，与入院时患者周转率较高的病房有关。一些人群似乎面临更大的风险，例如患有COPD、囊性纤维化或支气管扩张症的患者。过去的研究表明晚期VAP的患病率较高。事实上，由于PA是一种特定与水相关的腐生物种，培养需要污染的环境和进化压力。
鲍曼不动杆菌
尽管鲍曼不动杆菌在全球流行率较低，但它是最具抗生素耐药性的病原体之一，美国重症监护病房中有50%的碳青霉烯类耐药菌株，包括绝大多数极端耐药（XDR）菌株。此外，鲍曼不动杆菌在生物膜中的存活使其治疗困难。
不动杆菌是广泛存在于土壤或地表水中的微生物。在北半球患者的微生物群中很少发现不动杆菌。事实上，几项研究表明，德国和法国社区鲍曼不动杆菌携带率较低，甚至在重症监护病房的患者中也是如此。然而，作者强调，全球其他地区的带菌率较高，如香港、亚太地区和其他气候炎热潮湿的国家。在这些地区，鲍曼不动杆菌已成为严重社区获得性感染的原因之一。鲍曼不动杆菌感染的典型危险因素是热带或亚热带气候、过量饮酒、吸烟或有潜在健康状况（糖尿病或慢性肺病），不同的地点对每种风险的权重不同。在重症监护病房，必须根据流行病学数据进行区别。虽然鲍曼不动杆菌在南方国家与早发性HAP/VAP相关，但在北方国家似乎很少分离到鲍曼不动杆菌，通常与多种危险因素相关。事实上，与鲍曼不动杆菌感染独立相关的因素通常是免疫抑制、既往抗菌治疗、既往ICU脓毒症和近期侵入性手术史。
嗜麦芽窄食单胞菌
与嗜麦芽窄食单胞菌（SM）相关的HAP或VAP很少见。SM是一种在水生环境中发现的环境细菌，包括植物根际、动物、食物和水源。它不是一种强毒性病原体，但已成为一种重要的医院感染病原体。SM医院获得性感染（HAI）的发病率正在增加，尤其是在免疫功能低下的患者群体中。这种感染的危险因素包括慢性呼吸道疾病（尤其是囊性纤维化）、恶性血液病、化疗诱导的中性粒细胞减少症、器官移植患者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、血液透析患者和新生儿。此外，医院环境、延长重症监护病房的住院时间、机械通气、气管切开状态、中心静脉导管、严重创伤、严重烧伤、粘膜炎或粘膜屏障破坏因素以及使用广谱抗生素疗程内都会增加感染风险。
与MDRO相关的危险因素
如前所述，三个主要因素似乎与MDRO相关的肺部感染有关。首先，以往的抗生素治疗是主要的风险因素之一，因为它是选择/诱导MDRO的来源，并为从环境中获得耐药细菌奠定了基础。因此，在考虑一个菌种或特定耐药机制之前，必须追溯特定抗生素暴露史，以帮助医师评估处理特定菌种或耐药机制的风险（图2）。例如，由于编码孔蛋白OprD2的OprD基因被抑制或失活，碳青霉烯类抗生素暴露和对铜绿假单胞菌无活性的β-内酰胺类抗生素暴露与碳青霉烯耐铜绿假单胞菌分离的出现密切相关。就菌种而言，已发现嗜麦芽窄食单胞菌相关肺炎与之前接触美罗培南有关，肠球菌与之前接触第三代头孢菌素有关。
图2.MDRO相关感染的危险因素
其次，住院时间似乎是一个重要的危险因素，因为它对应于特定（细菌）环境的暴露时间，负责改变患者的微生物群。事实上，一些作者认为住院时间和抗生素治疗是与MDRO相关肺炎相关的两个主要因素。
第三，先前的MDROs定植似乎是发生MDRO感染的必要前提。鉴于MDRO的传播和定植患者数量的增加，似乎越来越难以将MDRO定植的权重解释为MDRO感染的危险因素。几位作者认为，携带者中，感染MDRO的患者很少见。在一项针对携带者的前瞻性研究中，只有6%的患者发生了与产ESBL肠杆菌相关的ICU获得性肺炎。
在法国ICU进行的一项大型研究表明，EBSL-PE携带者的首次感染发病率在10%到42%之间。然而，第二次的比率从10%上升到30%。还发现肺炎克雷伯菌携带者在肝移植外科人群中具有特定的定植/感染转移风险。至于抗生素的使用，一项研究报告称，在前三天内接触碳青霉烯对ESBL PE VAP有保护作用。最后，一项对500多名疑似VAP的ICU患者进行的回顾性队列研究分析了先前ESBL-PE定植作为ESBL-PE-VAP预测因子的敏感性和特异性，发现分别为85.0%和95.7%。阳性和阴性预测值分别为41.5%和99.4%，阳性似然比为19.8。此外，没有数据支持ESBL携带对死亡率的影响，这是支持“等待和观察”策略的补充论点。
因此，似乎有必要在携带多重耐药细菌的患者中识别出有感染风险的人。ICU内外的研究表明，相对丰度是继发菌血症和VAP的主要危险因素。除了多重耐药细菌生物量大的风险外，非大肠杆菌的定植似乎与更高的继发感染风险有关。事实上，研究表明，粪便中相对丰富的产ESBL肠杆菌与较高的产ESBL肠杆菌相关性VAP风险相关。一项研究表明，在定植有产ESBL肠杆菌的ICU患者中，产ESBL肠杆菌咽喉携带的开始先于产ESBL肠杆菌相关VAP的发生。
产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL-PE）
最近的一项荟萃分析发现，在一个健康人群中，产生ESBL的肠杆菌的总体流行率为14%，年增长率约为5%。受影响最大的地区是西太平洋、东南亚、非洲和东地中海。在欧洲，意大利的ESBL感染率特别高，2013年，26%的大肠埃希菌对第三代头孢菌素表现出耐药性。在一个国家内，流行率可能因地区而异；在一些地方，我们观察到社区的流行情况，而其他地方几乎没有受到影响。2012年法国在医学ICU进行的一项前瞻性研究显示，产ESBL的肠杆菌携带率为15%，其中大多数为大肠杆菌（62%）。从另一个ICU转院、之前在另一个国家住院、过去一年内的手术、既往的神经系统疾病以及曾服用第三代头孢菌素（在ICU入院前3-12个月内）被发现是ICU入院时携带产ESBL肠杆菌的危险因素。此外，在同一项研究中，高龄、男性、定植压力（定义为在获得ESBL-PE或ICU出院前几天内，在该单元中每天接受ESBL-PE定植的患者比例之和）、过去三个月内的3GC和三个月内的β-内酰胺+抑制剂与ICU中ESBL-PE获得性携带相关。
AmpC高产肠杆菌（AHE）
在对1000多名ICU患者的回顾性研究中，AHE肠道定植的患病率从入院时的2%发展到住院时间（LOS）超过四周的患者的30%。甲硝唑、头孢菌素使用和LOS被发现与ICU患者的获得性携带独立相关。50多年来，人们已经知道，共生厌氧菌可以抵御外来病原体，这可以解释为什么甲硝唑通过其对定植抗性的影响，有利于从亚显性、野生型肠杆菌种群中出现这种突变。因此，可以认为AHE的社区患病率微不足道，而ICU中的AHE发病率则不应如此。目前，尚未系统地向临床医生提供有关AHE消化道载体的信息，各个中心的信息也各不相同，尽管研究表明，这些信息对于脓毒症的初始治疗充分性具有价值。
产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）
在全球范围内，不同类型CPE的分布非常不均匀。在社区中，产碳青霉烯酶（KPC）的克雷伯菌在美国广泛存在，并在希腊和意大利等一些欧洲国家流行。在金属β-内酰胺酶（MBL）中，新德里金属β-内酰胺酶（NDM）、维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM）和亚胺培南酶金属β-内酰胺酶（IMP）是世界上最常见的酶。产IMP的革兰氏阴性菌主要分布在东亚和澳大利亚，以鲍曼不动杆菌为主。产生VIM最常见于意大利、希腊（肠杆菌）和俄罗斯（铜绿假单胞菌）。产OXA-48的肠杆菌是土耳其的地方病，在几个欧洲国家和整个北非也经常遇到。正如预期的那样，报告的社区携带CPE的风险因素包括地理位置和最近使用的抗生素。在ICU，CPE的患病率从6%到37%不等，这取决于病房的位置。最近一项为期五年的病例对照研究发现，入院时间>20天、上一年度内的住院时间、入院前3个月在碳青霉烯类耐药肠杆菌感染率较高的国家接触医疗设施以及使用抗生素超过10天是CPE携带的独立预测因子。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）
住院期间获得MRSA的几个风险因素被描述为LOS、同一ICU中同时存在MRSA定植患者、以前使用过抗生素（尤其是替卡西林/克拉维酸）、中心静脉导管置入和护士人手不足。有趣的是，已经发现创伤患者的特定人群尤其有感染MRSA的风险。在这一人群中，道路交通事故受害者获得MRSA的风险高于其他受伤机制的患者，可能是因为更多的皮肤缺陷，如开放性骨折相对于闭合性骨折，或更多的外科手术。
何时使用广谱抗生素，有什么工具可以指导我们？
在几乎所有患者中，上呼吸道定植是VAP的先决条件。然而，先前的定植并不是感染的系统原因。携带应仅被解释为一种风险因素，因为它不能对自己的感染负责。重要的是要强调这一点，考虑到这样一个事实，即对定植的了解误导医生在过度开药的道路上。
从经验的抗菌选择转向有导向的抗菌选择
用于HAP-VAP诊断的传统微生物学方法包括培养和抗菌药物敏感性测试，从采样到结果交付给医生大约需要48到72小时。值得注意的是，在微生物实验室实施MALDI-TOF MS已经对HAP-VAP管理产生了影响。
由于经常采用不适当的经验性治疗，需要实施新的策略来减少病原体识别时间和MDRO基因。分子技术，如综合性m-PCR技术，在抗微生物管理干预方面带来了巨大的变化，加速了HAP-VAP等不同情况下的靶向治疗。
其中，广泛使用的是BioFire®FilmArray®肺炎模板（FA-PN）（法国马西-莱托尔的bioMérieux SA）。这是一种食品和药物管理局（FDA）综合性m-PCR，同时识别33个靶点：15种典型和3种非典型细菌病原体，8种呼吸道病毒和7种BAL/mini BAL、气管吸引物（ETA）和痰标本中的耐药基因。
最近两项关于绩效评估的多中心研究表明，与传统培养方法相比，具有良好的正百分比一致性和负百分比一致性。在所有这些研究中，重要的是，模板外的细菌流行率不容忽视，医生和实验室工作人员应牢记这一点。
许多前瞻性和回顾性研究，即所谓的“现实研究”，已经发表，以评估这种方法的临床影响。与传统方法相比，Caméléna等人显示出显著缩短了样本到结果的时间（培养物分别为5.5小时vs. 25.9小时（p<0.001）和AST分别为57小时（p<0.001）。在2019冠状病毒疾病大流行期间，Maataaoui等人在112例（104例HAP-VAP）的前瞻性队列中发现，当进行该小组时，34%的HAP-VAP发作（其中46.3%被撤回）出现早期经验治疗变化。另一项最近的前瞻性研究显示，在2019冠状病毒疾病ICU患者中，根据FA结果，120例肺炎发作中有87例（72.5%）使用抗生素，92例非肺炎发作中有80例（87.0%）未使用抗生素。
由于这种方法的成本很高，一些研究建议通过分数来合理地进行这种测试。一项综合研究表明，无论有无常规培养结果，临床（体温和临床肺部感染评分）和生物学参数（白细胞BAL计数和中性粒细胞百分比）均与FA-PN相关。在某些情况下，对结果的解释仍然是医生和实验室工作人员面临的挑战。基于一项回顾性非干预性研究，Novy等人设计了一种算法，在怀疑HAP-VAP的情况下，利用FA-PN结果帮助管理抗生素处方，并确认ETA样本的可靠性较差，因为过度检测了微生物和病毒基因组。
其他技术也存在，如Curetis（Curetis GmbH，Holzgerlingen，Germany）和Unyvero P55肺炎小组开发的HAP-VAP的综合型m-PCR技术，能够识别20种下呼吸道感染病原体（LRTI）和19种耐药基因。由于周转时间较长，为5小时，性能似乎低于以前描述的模板。然而，最近一项非干预性研究表明，该试验可能会导致60%（57/95）的HAP-VAP的经验性治疗发生改变。“内部”多重PCR已由多个实验室定制，例如在英国一个具有良好分析性能的中心定制设计的多病原体TaqMan阵列卡（TAC；Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA，USA）。
这种方法的优点是可以在较短的周转时间内识别多种病原体，包括那些比较挑剔的和传统培养无法回收的病原体。当采样前已经开始使用抗菌素时，情况尤其如此。
然而，对耐药性基因存在的依赖性应谨慎解释。重要的是，这些方法只能检测工具选择的抗生素耐药基因，这些检测的局限性需要医生和微生物学实验室充分了解。由于未覆盖病原体的大量存在，应继续使用常规培养方法。
如何选择经验抗生素:“因为是他，因为是我”（一部意大利电影的台词）
ICU具有多种特异性，使每个患者选择经验性抗菌治疗成为一个单一的决定。事实上，对于危重患者，必须考虑多个参数，包括疾病的严重程度、病情的严重性、诊断的确定性、局部微生物生态和该单元的多耐药流行率。然而，一旦这些参数确定，第一个合理的问题将是：治疗必须是经验性的吗？
重拳猛击还是循序渐进？
抗生素治疗的延迟启动常常被认为是死亡率过高的一个主要风险因素，这支持了应向ICU患者提供“大抗菌谱”的观点。随着全球多重耐药发病率的上升在圈内越来越广为人知，在不延迟抗生素治疗和需要选择正确的抗生素治疗之间出现了“结构性”紧张。所有ICU患者都应该尽快开始使用抗生素的想法意味着，在这些病房住院的所有患者都有相同的严重程度，这显然是不准确的。研究表明，由于延迟启动抗生素治疗而增加的死亡风险是有影响的，尤其是对于最严重的患者。因此，在患者病情允许的情况下，等待细菌鉴定和抗菌谱似乎是合适的。
压力之下
当地流行病学知识至关重要。如前所述，多重耐药性的分布存在异质性，这表明在选择抗生素时，根据单位位置的不同，需要考虑不同的因素。如果MDR携带者不要求进行任何抗生素治疗，则有充分证据表明这是感染前的必要步骤。因此，每个医生都应该了解所在医院和单位的细菌流行病学。
Bonten等人在1994年描述的定植压力（CP，是指一定时期内携带某种耐药细菌的患者占同期所有住院患者比例，它反映一个病房中携带某种耐药细菌的传染源的强度）是一个需要解决的基本概念，为了选择适当的抗生素。1998年，Trouillet等人领导的一项研究首次将不断变化的细菌流行病学与机械通气（MV）持续时间和之前的抗生素治疗联系起来。首先，研究表明，未接触抗生素且接受MV治疗不到7天的患者（换句话说，定植压力非常低的患者）感染了口咽和呼吸道微生物群中的“常见”细菌（链球菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌）。另一方面，当患者接受MV治疗7天以上且抗生素暴露量较大时，非发酵革兰氏阴性杆菌（PA、窄食单胞菌、不动杆菌）的感染率较高。从这项研究中可以得出多个教训，在接下来的几年中具有显著的再现性。这表明了定植压力在VAP细菌流行病学中的重要性，并提高了人们对抗生素选择压力的根本重要性的认识，这一点后来在其他研究中得到了证实。自这项历史研究以来的20年中，多重耐药流行率和抗生素使用率都有所上升。如果从那时起“ICU入院后五天”通常被用来具体化耐药性风险，那么及时改变临床和流行病学推理可能是当前的一种适当适应。事实上，根据地理位置和医院流行病学情况，入住ICU或已经入住ICU并接受MV的患者可能在几天前经历了定植和抗生素选择压力。因此，考虑到第一次接触医疗机构（急诊室、内科病房、ICU）的压力，“我应该使用什么抗生素治疗VAP？”作为一个连续体可能更为相关。
总之，合理选择抗生素治疗HAP/VAP需要考虑许多变量，从当地流行病学数据到患者个人病史，包括先前的抗生素治疗和住院时间（图3）。新的微生物学诊断方法使得从经验处方转变为定向处方成为可能，减少了充分抗生素治疗的延迟。
图3 压力之下
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