新型降糖药物的降压作用

摘要：

高血压和糖尿病是引起心脑血管事件的主要危险因素，对于血压处于130～139/80～89 mmHg的糖尿病患者，根据指南血压应控制在130/80 mmHg以下，但直接处方降压药物尚缺乏指南支持。三类新型降糖药中，SGLT-2抑制剂降压作用较明显，平均24 h动态收缩压/舒张压降低为3.8/1.8 mmHg; GLP-1受体激动剂仅降低收缩压，24 h动态收缩压下降范围在1.1～2.8 mmHg; DPP-4抑制剂降压作用研究结果不一致。三类新型降糖药对血压的影响，临床医生在治疗糖尿病患者时应酌情考虑。

关键词：

高血压;糖尿病;SGLT-2抑制剂;GLP-1受体激动剂;DPP-4抑制剂;血压;

高血压和糖尿病是最常见的心血管疾病和引起心脑血管事件的最常见危险因素。根据《中国心血管健康和疾病报告2019》,2015年我国18岁以上人群有2.445亿高血压患者，中国成年人糖尿病标化患病率为10.9%、糖尿病前期的患病率是35.7%。根据ESC2019糖尿病指南，糖尿病合并高血压的比例很高，60%以上的2型糖尿病合并高血压，对于合并糖尿病的高血压患者，建议将血压控制在120～130/70～80 mmHg( 65岁以上的老年人将收缩压控制在130～139 mmHg)。我国高血压人群的血压控制率很低，即使按照<140/90 mmHg的标准，2015年中国高血压控制率仅16.8%。对于合并糖尿病的患者，推测高血压的达标率更低，加强糖尿病患者的血压控制更迫切和必要。另外，根据AHA-ACC 2017高血压指南血压分级,推测我国有相当部分的糖尿病患者处于高血压阶段1(130～139/80～89 mmHg),也需要把血压控制在130/80 mmHg的目标水平以下，但这部分患者在我国尚不能诊断高血压，直接处方降压药物尚缺乏指南支持。

近15年来有几类新型降糖药物应用于临床，包括钠葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，这些药物除降糖作用外，临床证据显示在心血管保护上也有有益的作用，即使是在不合并糖尿病患者中也如此，特别是SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂，其降压作用也得到关注。对于合并高血压的糖尿病患者在处方时需考虑，特别是血压处于130～139/80～89 mmHg区间的糖尿病患者。

1 SGLT-2抑制剂

在肾小球，每天约滤出>100 g的葡萄糖，约占每天能量摄入的30%,但绝大部分在近曲小管通过SGLT-1和2重吸收，其中SGLT-2约占85%,位于远端的SGLT-1约占10%,健康状态下每日由尿排出的葡萄糖<5 g。但由于抑制SGLT-2会上调SGLT-1的水平，SGLT-2抑制剂可每日从尿中排出葡萄糖约70 g。目前国内上市的SGLT-2抑制剂有达格列净、卡格列净、恩格列净等。

SGLT-2抑制剂降低血压的最主要机制是利尿引起的血容量减少、排钠和降低体重。由于尿糖增加，SGLT-2抑制剂可发挥渗透性利尿的作用，使血容量减少；SGLT-2抑制剂具有与袢利尿剂相似的将盐敏感性高血压变为非盐敏感性的作用；另外使用SGLT-2抑制剂可在24～52周内将体重减轻2～3 kg, 也有助于降压。

目前将SGLT-2抑制剂的降压作用作为主要研究目的的随机临床对照实验(RCT)较少，样本量也较小。SACRA研究是在日本进行的一项RCT,研究了在现有降压药物的基础上，使用恩格列净对血压的影响。该实验入选了132例成年未控制的2型糖尿病伴夜间高血压患者，在接受包括血管紧张素受体阻滞剂在内的降压治疗的基础上，随机分为10 mg恩格列净组和安慰剂组。第12周时，与安慰剂组相比，恩格列净组白天动态血压(下降9.5/3.9 mmHg)、夜间动态血压(下降4.3/1.6 mmHg)和24 h动态血压(下降7.7/2.9 mmHg)均下降。与安慰剂相比，诊室血压(8.6/2.0 mmHg)和家庭早间血压(8.1/3.4 mmHg)也有显著变化。另一项RCT评估了达格列净对用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂后血压控制不良的糖尿病合并高血压患者血压的影响，12周后达格列净组(302例)较对照组(311例)诊室SBP下降3.1 mmHg、24 h平均收缩压下降2.9 mmHg。在一项评价卡格列净对2型糖尿病和高血压患者血压早期影响的RCT中，将患者随机分为卡格列净100 mg组(57例)、卡格列净300 mg组(56例)或安慰剂组(56例),在随机分组前、治疗第1天和6周后进行24 h动态血压监测。在6周时，安慰剂调整后，100 mg卡格列净与基线相比，显著降低白天的动态血压(4.0/2.2 mmHg);300 mg卡格列净显著降低24 h动态血压(4.9/2.9 mmHg)和白天动态血压(5.4/3.0 mmHg)。一项荟萃分析纳入了6个以研究SGLT2抑制剂对24 h动态血压的影响的RCT(2型糖尿病患者，2098例),发现SGLT2抑制剂显著降低24 h动态收缩压/舒张压3.76/1.83 mmHg, 白天和夜间收缩压/舒张压也显著降低，不同的SGLT2抑制剂均有降压效果。

SGLT2抑制剂不以血压为主要研究目标的RCT较多，在这些RCT中选择了血压作为观察指标。一项荟萃分析纳入了对43个随机对照试验(22 528例),这些RCT评估了SGLT2抑制剂与安慰剂或其他类降糖药物对2型糖尿病患者相关临床参数的影响，结果显示，使用SGLT-2抑制剂治疗后血压显著降低，收缩压/舒张压的加权平均差(与安慰剂或其他有效对照组相比)为2.46/1.46 mmHg, 其中卡格列净可使收缩压/舒张压的加权平均下降值为2.23/2.23 mmHg、达格列净为1.03/0.72 mmHg、恩格列净为2.59/1.09 mmHg。

目前所有的相关研究和荟萃分析都表明SGLT-2抑制剂对血压有有益的影响。降压幅度在不同的研究中不同，取决于所选的对照和基线血压。值得注意的是在日本进行的SACRA研究显示了更大幅度的降压作用，由于东亚人群主要以糖类提供能量，SGLT-2抑制剂是否对亚洲人具有更强的降压效果值得研究。

2 GLP-1受体激动剂

GLP-1是一种天然的胰岛素分泌促进剂，口服葡萄糖刺激神经内分泌肠L细胞分泌GLP-1,GLP-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素。GLP-1最重要的“靶向”效应是增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空以及中枢介导的对饱腹感和体重的调节。由于被DPP-4酶快速降解，GLP-1的半衰期很短，限制了其的临床应用。GLP-1受体激动剂是一种GLP-1类似物，可以激活GLP-1受体，但不被DPP-4酶降解。目前已有艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、洛塞那肽、索玛鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽等。

在动物实验中，GLP-1降压的机制主要有血管和肾脏机制两种。一是GLP-1可诱导内皮依赖性的血管舒张，该效应有剂量依赖性和可逆性。血管内皮细胞上的GLP-1受体激活后，通过下游信号途径激活内皮一氧化氮合酶(eNOS),NO产生增多,导致血管舒张、血压下降。另一种机制是GLP-1受体可通过利钠肽和近端肾小管上皮细胞cAMP依赖途径发挥利钠作用。另外，GLP-1受体激动剂通过抑制食欲和延迟胃排空，减轻体重，这也可能是其降压机制之一。

不同的GLP-1受体激动剂的降压强度稍有差异。EXSECEL实验评估了艾塞那肽和安慰剂对照治疗2型糖尿病患者(14 752例)的效果，发现治疗6个月对收缩压/舒张压的影响是-1.6/+0.3 mmHg;LEADER实验评估了利拉鲁肽对心血管病高危的2型糖尿病患者(9340例)的作用，治疗36个月后利拉鲁肽与安慰剂相比，收缩压/舒张压较安慰剂多下降1.2/0.6 mmHg。最近的一项荟萃分析，纳入了178项研究(97 238例),观察了GLP-1受体激动剂对2型糖尿病和肥胖患者血压和心率的影响，发现GLP-1受体激动剂可降低收缩压2.8 mmHg, 但升高心率约10次/min。GLP-1受体激动剂对舒张压影响较小。GLP-1受体激动剂的降压作用似乎独立于其他降压药物，而且不降低正常血压。

3 DPP-4抑制剂

DPP-4是一种存在于多种细胞表面的多功能酶，可以灭活肠促胰岛素激素，包括GLP-1和抑胃肽(GIP)。DPP-4抑制剂可阻断DPP-4酶，增加肠促胰素(GLP-1和GIP)水平，以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素释放，从而增加胰岛素分泌，减少胃排空，降低血糖水平。目前国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等。

DPP-4抑制剂的降压机制可能与GLP-1受体激动剂类似，与内皮依赖性的血管舒张和肾脏排钠有关。目前没有大规模的实验观察DPP-4抑制剂对血压的影响，已有的荟萃分析显示其降压作用存在一定的分歧。一项荟萃分析纳入了15项RCT的数据(5636例),这些RCT报告了接受DPP-4抑制剂治疗的2型糖尿病患者的血压从基线到研究终点的变化，与安慰剂相比，DPP-4抑制剂显著降低了收缩压/舒张压约3.0/1.5 mmHg; 而另一项荟萃分析得出DPP-4抑制剂对动脉血压的影响几乎是中性的结论。最近的一项纳入了178项研究(97 238例)的荟萃分析中，发现DPP-4抑制剂可降低收缩压约1 mmHg。

综上所述，在三类新型降糖药中，SGLT-2抑制剂降压作用较明显，平均24 h动态收缩压/舒张压降低为3.8/1.8 mmHg; GLP-1受体激动剂降低收缩压，24 h动态收缩压下降范围在1.1～2.8 mmHg, 不影响舒张压；DPP-4抑制剂降压作用研究结果不一致。三类新型降糖药对血压的影响，临床医生在治疗糖尿病患者时酌情考虑。

引用：周子华.新型降糖药物的降压作用[J].临床心血管病杂志,2021,37(08):692-694.

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