肿瘤相关静脉血栓栓塞症的风险评估及预防策略
肿瘤相关静脉血栓栓塞症的风险评估及预防策略
——基于放疗科“无栓病房”的临床实践
【摘要】
肿瘤相关静脉血栓栓塞症（CAT）是指恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症，包括深静脉血栓形成、浅表性血栓静脉炎和肺栓塞，是肿瘤患者常见的并发症和死亡原因。肿瘤疾病存在复杂性，血栓风险和出血风险随肿瘤类型、分期和疾病进展而变化。“无栓病房”是一种全新的医护管理模式，对住院患者采用静脉血栓栓塞症风险评估表进行评分，根据评估结果将患者分为低危和高危患者并进行适当干预，以更好地监测患者的实时栓塞风险，及早预防静脉血栓栓塞症的发生。通过打造“无栓病房”，有效提高医护人员对血栓的诊疗水平，强化患者和家属对血栓的认识。该文基于该院放疗科“无栓病房”的临床实践，对CAT的现状、风险评估以及预防策略进行综述。
静脉血栓栓塞症（VTE）是一种非常普遍且可能致命的疾病。它是继急性冠状动脉疾病和中风之后的第三大心血管死亡原因，每年导致全球超过300万人死亡。活动性肿瘤是VTE发生的高危因素。研究表明，肿瘤患者VTE的发生率是非肿瘤患者的4～7倍，在所有首次发生静脉血栓的病例中20%～30%与肿瘤相关。我国广西单中心小样本回顾性研究显示，恶性肿瘤组和对照组VTE发生率分别为9.6%和3.1%。CAT是肿瘤患者的第二大死因，仅次于肿瘤本身。一项以112 738例活动性恶性肿瘤患者为基础的队列研究发现，诊断CAT一年后全因死亡率为64.5%，10年后全因死亡率为88.1%。
1856年，Rudolf Virchow最早假设了血栓形成的理论，由三个独立又重叠的因素组成：内皮损伤、循环停滞和凝血成分异常（高凝状态）。肿瘤患者的血栓形成过程相比于非肿瘤人群具有其独特性，三个因素常同时存在。肿瘤细胞可释放促组织因子或凝血因子激活物（如半胱氨酸），使血液处于获得性高凝状态，是CAT发生的主要原因。肿瘤细胞释放的细胞外囊泡质膜为各类凝血因子和凝血酶原提供了催化表面。患者接受化疗或靶向治疗导致血管内皮细胞损伤，从而启动激活凝血过程，同时诱导血小板活化、聚集。肿瘤相关炎症微环境的活化促使中性粒细胞在损伤的血管内皮表面聚集，进而放大血小板活化。另外，由于手术或疾病进展导致卧床时间延长，血流缓慢进一步增加了血栓形成的风险。
CAT的危险因素可以概括为以下三个方面：
（1）患者特征。与非肿瘤患者血栓形成的危险因素类似，患者的自身特征如年龄、性别、肥胖、种族、合并其他内科疾病（如高血压、糖尿病、心肺疾病、肾病等）等因素均影响CAT的形成。
（2）肿瘤相关因素。肿瘤部位、病理类型和分期与CAT发生风险密切相关。自19世纪后期以来，人们已经知道某些类型的肿瘤与血液黏度增加及血栓形成倾向有关。发生在胰腺、脑、卵巢、胃和肺的患者CAT风险较高。同一部位不同病理类型其风险不尽相同，例如非小细胞肺癌是小细胞肺癌的15～21倍，肺腺癌是肺鳞癌的2～3倍。并且，越晚期患者越容易发生CAT，肿瘤发生转移进一步增加了血栓风险。
（3）治疗相关因素。积极的抗肿瘤治疗（如化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术、中心静脉导管置入、激素治疗等）与CAT风险增加相关。化疗的应用使患者血栓形成的风险增加了6.5倍。不同化疗方案其风险不尽相同，在胃食管癌患者中发现以顺铂为基础的化疗方案比奥沙利铂为基础的化疗方案血栓风险增加了2倍。手术患者（尤其是盆腔及腹部手术）由于应激状态和制动更容易生成静脉血栓，术后VTE风险增加2倍，肿瘤肺栓塞相关死亡风险增加4倍。研究发现接受免疫治疗的患者VTE的风险升高，可能与细胞免疫反应、炎症细胞因子和补体介导的炎症相关。
目前，被广泛认可并熟知的肿瘤血栓风险评分是Khorana风险评估模型。Khorana风险评估模型由美国医生Khorana等共同设计，用以评估接受化疗的门诊肿瘤患者血栓风险。研究回顾性纳入2 701例接受门诊化疗的肿瘤患者，以肿瘤部位、化疗前血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数以及体质量指数（body mass index,BMI）这5个临床上极易获得的因素建立了一个简单模型，研究发现Khorana风险评估模型评分0分、1～2分以及≥3分的血栓发生率分别为0.8%、1.8%和7.1%（见表1）。多项真实世界研究验证了Khorana风险评估模型对肿瘤患者血栓形成风险的预测效能。值得注意的是，Mansfield等在一项纳入719例肺癌患者的前瞻性研究中进行了Khorana风险评估模型验证，结果发现85%的血栓事件发生在Khorana风险评估模型的中风险组，提示了此模型在肺癌中的血栓风险预测性不高。
临床应用中，我们也发现Khorana风险评估模型的局限性：
（1）Khorana风险评估模型是基于美国患者建立的模型，美国人群肥胖率较高。然而我国BMI≥35 kg/m2的肿瘤患者少之又少，低流行率降低了其在评分模型中使用的有效性。我院放疗科“无栓病房”建立以来，累计近2 000人次的入院患者，尚无一例患者BMI≥35 kg/m2。
（2）Khorana风险评估模型纳入分析的病例介于2002—2005年，排除了接受生物治疗、免疫治疗、急性炎症期的患者。现今肿瘤综合治疗手段日新月异，靶向治疗、免疫治疗方兴未艾，单纯化疗的患者比例不多，Khorana风险评估模型普适性受限。
（3）目前各大指南推荐粒细胞集落刺激因子/聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子用于粒细胞减少性发热中高危化疗方案患者，临床中同步放化疗患者也常预防性使用粒细胞集落刺激因子，以减少中性粒细胞减少事件，避免患者因治疗中断影响疗效。因此，临床应用Khorana风险评估模型存在混杂因素。
（4）Khorana研究中模型建立是采用第一次化疗前血红蛋白水平、白细胞计数和血小板计数进行评分。然而，随着疾病阶段、治疗干预措施以及病情变化，患者血栓风险随之变化。血栓风险应该是全病程实时评估，Khorana风险评估模型适应性似乎不强。多名学者在Khorana风险评估模型基础上进行改良，建立了Vienna CATS评分、PROTECHT评分、CONKO评分和COMPASS-CAT评分等血栓风险评估模型，旨在进一步提高化疗患者CAT风险识别能力（见表1）。其中包括增加生物标志物、化疗方案、肿瘤特征等高危因素。Vienna CATS评分将D-二聚体作为其中一个危险因素。D-二聚体是一种由纤维蛋白降解产生的小蛋白质片段，临床中常作为评估患者血栓风险的生物标志物，高D-二聚体水平与VTE风险增加有关。然而，D-二聚体在肿瘤患者中经常升高，并且不同实验室之间检测存在差异，因此对于高风险的临界值界定缺乏共识。这些CAT风险评估模型对于不同情况的肿瘤患者针对性更强，与之相应的临床应用也越来越复杂，且未经大规模的临床数据验证，目前尚未被推荐应用于临床。
对于肿瘤放疗科患者，目前尚没有针对性的评估模型。一项回顾性分析荷兰癌症数据库的66 329例肿瘤患者的研究表明，放疗不会增加CAT的发生风险。同样的结论在另一项研究中也得以证实。上述谈及Khorana风险评估模型适用范围并未涵盖且不太适用于肿瘤放疗科住院患者，我院放疗科“无栓病房”目前采用内科住院患者通用的Padua血栓风险评估模型。Padua血栓风险评估模型是由意大利Padua（帕多瓦）大学完成，由回顾性数据发展而来并经过临床大数据验证，1 180例内科患者的前瞻性研究发现，VTE高危组（评分≥4分）和低危组（评分<4分）患者90 d的VTE发生率分别为11%和0.3%。其风险评估因素包含赋值3分的高危因素（活动性恶性肿瘤、既往血栓病史、制动、血栓形成倾向），赋值2分的中危因素（近期手术史），赋值1分的低危因素［高龄、心肺功能衰竭、急性心肌梗死或脑梗、急性感染和（或）风湿性疾病、肥胖以及激素治疗中］。见表2。针对内科住院患者Padua血栓风险评估模型，中国专家建议对所有Padua评分≥4分的患者进行预防。根据个体情况选择一种机械预防和（或）一种药物预防措施；预防一般需6～14 d，预防过程中应对患者的VTE及出血风险进行动态评估。Padua血栓风险评估模型将活动性肿瘤作为其中一个高危因素，并在内科住院患者中进行大数据验证，遗憾的是未在任何特定肿瘤患者中进行验证。目前Padua血栓风险评估模型在我院放疗科“无栓病房”应用中有以下几点体会：（1）所有患者均为活动性恶性肿瘤，再符合任一因素即为血栓风险高危组（评分≥4分）。可耐受放疗的患者一般情况均较好，目前多数高危组患者均为高龄（活动性肿瘤+年龄=4分），个别患者为肥胖（活动性肿瘤+肥胖=4分）。此模型中，肥胖定义为BMI≥30 kg/m2，相较Khorana风险评估模型来说更适合亚洲人群。对于此类患者，我们建议物理预防为主，鼓励主动活动、深呼吸、有效咳嗽、禁烟酒、适量饮水及保持大便通畅。（2）对于骨盆、腹部大手术术后制动、恶液质，或肿瘤侵犯颅内或脊髓导致活动功能障碍而卧床患者（活动性肿瘤+制动=6分），我们建议予药物预防，并密切监测凝血指标及时调整药物抗凝方案。目前药物预防方案、用药持续时间尚无指南可循，主要为临床医师个人经验。（3）Padua血栓风险评估模型界定≥4分即为高危组，不采取预防措施血栓发生率为11%，目前尚无指南对预防措施进行明确推荐，特别是对于肿瘤放疗患者无经验可借鉴。高危组患者中，风险评分为4分、5分、6分甚至6分以上的患者，预防措施必然有所区别，应该密切评估患者的出血风险，权衡利弊再制定相应的预防方案。我们亟需更多的随访数据对高危组进行再分组，以选择受益较大的高危患者进行预防性抗凝治疗。
4 预防性抗凝策略
尽管认识到肿瘤患者VTE的发病率很高，但住院肿瘤患者的血栓预防实施率很低。来自美国的数据发现，由于药物血栓预防的相对禁忌证（如血小板减少症、活动性出血或出血高风险），住院肿瘤患者实际上比非肿瘤患者更不容易接受VTE预防（28% vs 35%）。相似的，中国住院患者VTE风险特征的确定研究（DissolVE-2）结果显示，我国住院患者VTE风险普遍较高，但VTE预防实施率很低，特别是内科患者，原因可能是缺乏医学教育和执行力，或者是担心外国指南与中国患者的差异性。目前的临床指南均建议不要在未经选择的肿瘤患者中常规使用一级血栓预防措施（见表3）。
确定CAT形成的危险因素能够帮助临床工作中将肿瘤患者分为高风险组或低风险组，并针对受益较大的高危患者进行预防性抗凝治疗。在肿瘤住院患者的临床实践中，血栓风险评估工具还需要进一步的研究。目前支持药物抗凝的数据有限，关于肿瘤住院患者预防性抗凝最佳方案的数据也有限。既往低分子肝素（LMWH）是VTE的首选药物，研究表明其较华法林更能显著降低VTE复发的风险。如今新型口服抗凝药非维生素K口服抗凝剂(NOAC)因其具备给药方式的便利性、无需实验室监测等优点，从而提供了一种有吸引力的治疗选择。
Ⅲ期随机临床试验CASSIN和AVERT分别评估了利伐沙班或阿皮沙班在高VTE风险的肿瘤患者中作为一级血栓预防药物的表现。结果均支持NOAC对预防静脉栓塞事件的有效性（CASSIN：2.6% vs 6.4%，HR=0.40，95%CI：0.2～0.8，P=0.007；AVERT：4.2% vs 10.2%，HR=0.41，95%CI：0.26～0.65，P<0.001），并且显示出较高的安全性，出血风险与接受安慰剂治疗的患者的结果相似（CASSIN：2.0% vs 1.0%，HR=1.96，95%CI：0.59～6.49，P=0.265；AVERT：2.1% vs 1.1%，HR=1.89，95%CI：0.39～9.24）。基于此研究成果，临床指南将NOAC应用于VTE高危肿瘤患者血栓预防中。
需要指出的是，以上大型随机试验研究（CASSIN和AVERT）纳入的是门诊接受积极肿瘤治疗的人群，目前尚缺乏针对住院患者采用预防性抗凝治疗获益的证据。尽管缺乏肿瘤患者的大规模研究数据，基于肿瘤住院患者VTE的高风险，当前美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和美国血液病学会（American Society of Hematology,ASH）指南建议见表3。
在无禁忌证的情况下，有活动性恶性肿瘤和急性内科疾病(心功能衰竭、急性呼吸系统疾病、急性感染和急性风湿病)或长期卧床的住院患者应接受药物血栓预防治疗。仅接受小手术或单纯化疗的患者不建议进行常规药物预防。
CAT是肿瘤患者非预期死亡的重要原因之一，严重威胁患者的生命健康。CAT可防可治，预防尤其重要。我院放疗科“无栓病房”的建设均基于上述指南推荐并结合临床医师个人经验进行，但由于循证医学证据不足，多为C级证据的专家共识，亟需更多大样本随机对照试验来进一步证实。
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