重症患者的蛋白质代谢

苏州工业园区星海医院 刘岗译

综述目的

重症患者的骨骼肌萎缩，可能导致在最初损伤后存活患者的严重功能障碍。增强蛋白质提供有可能减弱肌肉损失，然而饮食中蛋白质改善患者预后的能力依赖于有效的蛋白质代谢。本综述将讨论最近关于重症成人蛋白质转运和消化、氨基酸吸收和肌肉蛋白质合成（MPS）的文献。

最近的发现

重症患者的蛋白质处方剂量与国际建议相似，但实际蛋白质提供仍不足。大多数达到较高蛋白质剂量的研究未观察到对肌肉质量、力量或功能的影响。当未通过胃提供蛋白质时，观察到重症患者的蛋白质消化和氨基酸吸收障碍极小，但餐后MPS受损。然而，由于蛋白质代谢直接测量很复杂，本综述仍有局限。

总结

重症患者餐后MPS受损，可能加重这些患者的肌肉萎缩。在重症患者中进行的研究不仅需要评估蛋白质提供，还需要在增加的蛋白质剂量之前评估利用情况。

要点

@重症患者的蛋白质提供仍低于国际建议。

@很少有研究显示较高的蛋白质提供对肌肉质量、力量或功能的影响。

@重症患者幽门后进食时，蛋白质消化和氨基酸吸收障碍极小。

@重症患者餐后肌肉蛋白质合成障碍。

引言

重症幸存者会有持续数年、相当严重的功能缺陷，包括失去独立性、延迟恢复工作和对医疗的依赖性增加。一般认为，这种康复不佳的主要原因是在ICU观察到的严重骨骼肌萎缩，股四头肌的骨骼肌质量在机械通气的10天内损失将高达30%。重症监护研究的一个重点是减轻肌肉质量损失，并希望借此改善康复。

全身而言，刺激肌肉蛋白代谢，可能有助于维持肌肉质量，这有赖于膳食中的蛋白质持续提供蛋白质前体氨基酸。在重症中，肌肉蛋白质代谢调节受损，主要表现为肌肉蛋白质分解增加。通过增加蛋白质提供刺激肌肉蛋白质合成（MPS）或减少肌肉蛋白质分解（MPB）可减弱重症患者的肌肉损失率。然而，饮食中蛋白质减弱肌肉质量损失的能力依赖于有效的蛋白质代谢。为阐明蛋白质在重症恢复中的作用，本综述描述了从蛋白质处方和提供，到消化和吸收，以及肌肉蛋白质更新的代谢（图1）。

图1

蛋白质处方和提供

国际重症监护营养指南建议蛋白质提供为≥1.2 g蛋白质/kg/天。这些指南在临床实践中基本得到遵循；一项实践调查表明，澳大利亚和新西兰ICU中的大多数营养师处方为1.2-1.5 g蛋白质/kg/天，严重创伤、烧伤或连续肾脏替代治疗的患者剂量更大。同样，在澳大利亚和新西兰5个ICU的120例患者中进行的一项观察性研究报告平均蛋白质处方为1.46 g/kg/天。187个ICU数据的国际营养调查显示，全球水平蛋白质处方量相似，为1.3（四分位距 [IQR]：1.0–1.5）g/kg/天。然而，蛋白质处方并不总等于蛋白质提供。

蛋白质和预后

虽已充分描述重症患者的康复受损，但营养干预对康复的影响知之甚少。值得注意的是，最近一项对观察性数据的大型（16489例患者）事后分析，使用基于模拟喂养策略的高级cox回归模型来确定蛋白质摄入与住院死亡率和存活出院间的相关性。该事后研究报告显示，与低蛋白饮食相比，晚期（第5-11天）标准蛋白质摄入（0.8-1.2 g/kg/天）与住院死亡风险（最小值0.75（95%置信区间[CI]0.64-0.87））降低和存活出院机会（最大值HR 1.98（95%CI 1.72-2.28））升高相关，而早期（第1-11天）标准或高蛋白摄入与预后的进一步改善无关。虽有许多强化蛋白对预后相互矛盾影响的非干预性研究，但缺乏随机对照研究（RCT）。在一项对按国际指南建议提供肠道蛋白与常规治疗相比的系统回顾研究，已经证明了这种RCT的缺乏，该回顾研究显示，在确定的六项RCT中，只有一项RCT包括对肌肉质量或力量的测量，这在最近的系统回顾中也是如此。

表1列出了重症患者饮食蛋白质干预的RCTs，含肌肉质量或功能相关的预后。来自澳大利亚的2项RCT随机分配患者行增强蛋白质静脉给药（n=119例患者）或在增加热量供给的同时增强肠道蛋白提供（n=60例患者），两组都报告随着蛋白质提供增加，超声显示的肌肉损失有更大改善。2020年，McNelly等对121例患者的研究显示，与连续EN方案相比，间歇性EN方案改善了蛋白质充分性，但两组间的肌肉损失无后续差异。两项RCT评估了羟甲基丁酸 （HMB）（一种已知可减少健康肌肉蛋白质分解的亮氨酸代谢物）对计算机断层扫描推导的股四头肌体积损失（n=50例患者）和超声推导的股四头肌横截面积的影响，任一研究中，组间均未观察到肌肉损失差异。最近，Dresen等人将42例患者随机分配行1.8或1.2 g蛋白质/kg/天治疗，报告两组间超声显示的股四头肌层厚度损失随时间的变化无差异。

在大多数蛋白质干预RCT中观察到的无效应可能与蛋白质代谢相关，如果蛋白质消化、氨基酸吸收或肌肉蛋白质合成代谢途径受损，则提供蛋白质不太可能减少肌肉损失。

重症时的蛋白质代谢

蛋白质的消化和吸收

现认为EN是重症患者补充蛋白质的首选途径，通过该途径提供的膳食蛋白质需要消化成氨基酸，随后由肠道吸收，并由内脏组织代谢，然后膳食中的氨基酸才能进入体循环供外周组织（如肌肉）使用。尤其是餐后循环中必需氨基酸的升高是膳食蛋白质合成代谢反应的驱动力。与健康对照组相比，重症患者幽门后推注混合营养后，循环必需氨基酸的初始上升似乎减弱。

蛋白质消化和吸收率最好使用蛋白基质中有同位素标记氨基酸的蛋白质进行体内定量。在消化和随后吸收内在标记的蛋白质后，可通过连续采血测量标记的膳食氨基酸在循环中的释放。鉴于实施这种方法所需的成本和广泛的基础设施和专业知识，迄今为止只有两项研究在重症患者中使用了内在标记的蛋白质，观察到不同程度的消化和吸收受损。Liebau等研究者报告称，与健康志愿者相比，当营养素连续进入胃内时，8小时内膳食氨基酸释放到至循环的能力受损。Chapple等人在幽门后给予蛋白质，与健康志愿者相比，观察到膳食氨基酸进入循环的初始释放受损，但在6 h研究期间无差异，表明消化和吸收略微延迟但尚完全。这表明胃排空延迟可能是重症时消化吸收障碍的主要原因。胃肠功能障碍（包括胃潴留、腹泻和胰腺外分泌功能不全）在重症患者中较为常见，可限制肠道提供的蛋白质的摄取和合成。不幸的是，目前还没有临床可用的检测方法来常规定量蛋白质消化和吸收，这意味着蛋白质吸收不良通常是隐匿性的，在蛋白质处方中未考虑到。我们最近使用单一同位素标记氨基酸的肠内输注来测量膳食氨基酸向循环的释放，观察到即使连续喂养，氨基酸也是周期性脉冲式地出现在中心循环中，这种周期性脉冲在某些重症患者中会消失。其代谢后果有待阐明。

肌肉蛋白质合成

与全身蛋白质代谢相似，危重疾病期间的骨骼肌损失是肌肉蛋白质分解超过MPS的结果。尽管如上所述，可以在全身水平相对容易地测量对膳食蛋白质的反应，但由于技术无法区分肌肉特异性蛋白质合成代谢，其解释受到限制。肌肉MPS约占全身蛋白质合成的四分之一，这意味着全身蛋白质周转的变化不一定反映骨骼肌的变化。骨骼肌蛋白质合成可以通过两种方法进行评估：使用或不使用稳定同位素示踪剂的情况下，通过腿部或手臂的动脉-静脉（AV）氨基酸平衡的方法、稳定同位素示踪剂动力学与采集肌肉活体组织和测量直接纳入肌肉蛋白质相结合。

在成人和儿童重症患者中进行的AV平衡研究显示，重症疾病急性期存在的净分解代谢状态确实随时间推移而改善。根据连续EN的重症监护的成人中，Gamrin-Gripenberg等使用了单次骨骼肌活检的腿部AV平衡，观察到在ICU住院期间MPS发生率增加，肌肉蛋白质分解无变化。

为直接评估重症患者中膳食蛋白质引起的骨骼肌蛋白质转换，有一项研究使用了稳定同位素示踪方法。Chapple等人使用了一种内在标记的全乳蛋白，通过十二指肠推注，并伴随三次骨骼肌活检，比较了15例重症患者与10例匹配的健康对照者的餐后MPS率。他们报告称，两组研究对象均对十二指肠推注饮食蛋白有反应，MPS率都比空腹时增加（P=0.046）；然而，重症患者的餐后MPS发生率较低（0.028±0.010 vs. 0.043±0.008%•h-1；P=0.001），显示出对饮食蛋白质带来的合成代谢阻力。

改善蛋白质利用以保持肌肉质量的未来策略

如上所述，更好地理解重症中蛋白质代谢的变化，有助于指导未来旨在改善蛋白质利用和维持骨骼肌质量的策略。应通过高蛋白肠内制剂或模块化蛋白质推注等策略解决重症患者的蛋白质提供欠佳的问题。已证明较高的蛋白质剂量可有效刺激健康MPS，因此，目前正在进行的RCT研究增加蛋白质剂量以刺激重症患者提高MPS的能力

（https://www.anzctr.org. auACTRN12620000776909）。

通过提供无需消化的游离氨基酸或寡肽等膳食蛋白质来改善蛋白质消化率，从而增加了健康外周组织循环中的氨基酸可用性。这可能是重症患者的一种潜在策略，因为蛋白质进入胃内，胃排空延迟可能会影响膳食氨基酸的全身释放。

未来改善重症蛋白质利用的其他方法可以来源于对饮食蛋白质合成代谢抵抗（如年龄较大、肥胖和胰岛素抵抗）的人群中显示有效的策略。重症患者进行体力活动虽有一定难度，但可使用神经肌肉刺激或床上骑行等策略实现；目前正在进行多项关于该主题的研究（ClinicalTrials.gov：NCT04099108和NCT05197231）。现正在研究用已知能够刺激MPS的特定代谢物（如β-羟基-β-甲基丁酸（HMB））或损害肌肉蛋白质分解（如酮体）的治疗，但目前缺乏支持其临床使用的有力证据。

最后，可采用氨基酸氧化指示剂（IAAO） 等新方法评估提供更大量蛋白质不再促进全身蛋白质合成的点，但该方法尚未用于重症患者。

结论

尽管国际上推荐为重症患者提供更大的蛋白质剂量，但增强蛋白质的随机对照研究未能显示肌肉质量的获益。最近使用先进的示踪方法评估蛋白质代谢的研究观察到，与健康相比，总的蛋白质消化和氨基酸吸收最初是延迟的，但都是完整的。

相反，重症中肌肉质量的损失可能是由于肌肉蛋白质分解的急剧增加，并可能因现在描述的对饮食蛋白质的肌肉蛋白质合成反应受损而加剧。为维持骨骼肌质量和改善患者恢复，未来的研究应旨在解决这种蛋白质利用受损问题。

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