肝硬化相关的十大并发症
(一)浆膜腔积液
肝硬化浆膜腔积液包括腹水、胸水及心包积液。
肝硬化性乳糜性腹水:外观呈乳白色,腹水的甘油三酯水平超过200 mg/dl(11.11 mmol/L)支持诊断,小于50 mg/dl则可排除诊断。肝硬化患者乳糜性腹水可出现在肝硬化各期,诊断时应排除恶性肿瘤、腹部手术、硬化治疗相关的胸导管损伤、感染(特别是肺结核、丝虫病)和先天异常等因素引起腹腔或胸腔淋巴管阻塞或破坏。肝硬化乳糜性腹水的发生率为0.5%~1%,亦有研究显示为11%,造成这一差异的原因可能是临床上存在漏诊现象。
血性腹水:定义为腹水红细胞计数> 50 000个/mm3。肝硬化患者出现血性腹水,首先应排除肿瘤,其他原因如合并严重感染(包括结核性腹膜炎)、凝血功能障碍、腹膜静脉曲张破裂时亦可有血性腹水,外观从洗肉水样到静脉血样。
胸水:需排除结核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔积液多见于右侧,因吸气引起胸腔负压,腹水通过膈肌缺损进入胸腔。严重者可有双侧胸腔积液,少数患者单独合并左侧胸腔积液,胸部超声或X线可确诊。胸水若合并自发性细菌感染,预后不佳,中位生存期为8~12个月。临床上常用的预后评分(Child-Pugh和MELD)似乎低估了胸水合并感染的不良后果。
(二)肝硬化消化道出血等并发症
食管胃静脉曲张破裂是引起肝硬化消化道出血的最常见原因。
门静脉高压性胃病(PHG):是由于门静脉及其属支血管压力过高造成的,根据1992年米兰会议的定义:胃镜下可见胃黏膜内和黏膜下血管扩张,呈现"蛇皮样改变"、"马赛克征"等。PHG是肝硬化消化道出血的第二大病因,仅次于食管胃静脉曲张破裂出血,多项研究显示PHG也是预测胃静脉曲张首次出血的高危因素。64%的胃窦血管扩张症(GAVE)患者为肝硬化患者,GAVE患者中的平均BMI也较高,糖尿病和非酒精性脂肪性肝硬化在GAVE患者中更常见。
门静脉高压性肠病(PHE)是门静脉高压以肠道血管扩张为特征的一种病变,分为门静脉高压性结肠病(PHC)、门静脉高压性小肠病(包括十二指肠病、空肠病、回肠病)等。多数患者无明显症状,部分患者表现为消化道出血、腹胀、腹痛,多数为下消化道出血,多为黑便、便潜血阳性,个别患者可有消化道大出血。目前国际上分级标准尚不统一。内痔是肝硬化常见表现之一,常被忽略。内痔及门静脉高压性肠病是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。
门静脉高压性胆管病(PHB):指与肝硬化门静脉高压相关的胆管树存在异常(包括十二指肠胆囊管和胆囊),临床表现为胆石症、胆管壁不规则或增厚、胆管狭窄、胆管/胆囊壁静脉曲张、慢性胆囊炎及胆管缺失等。多数患者无明显不适,少数患者可有发热、上腹疼痛、黄疸、皮肤瘙痒等症状。MRCP为首选的检查方法,ERCP可协助诊断和治疗。
(三)自发性细菌性腹膜炎(SBP)或相关感染
SBP是在肝硬化基础上发生的腹腔感染,在没有明确腹腔内病变来源(如肠穿孔、肠脓肿)的情况下发生的腹膜炎,病原微生物侵入腹腔,是肝硬化等终末期肝病患者常见并发症(40%~70%)。
除了SBP以外,肝硬化患者常见的感染有泌尿系、胆系、胃肠道、呼吸道、皮肤软组织感染及脓毒症等。临床表现多种多样,症状常不典型,甚至起病隐匿,容易漏诊。其中合并继发性腹膜炎、心内膜炎、肺炎和脓毒症的患者预后较差。感染被认为是肝硬化肝衰竭的常见促发因素。肝硬化患者肝脏微循环障碍、肝脏局部及全身炎症反应、免疫紊乱、肠道微生态失衡,这些均为感染的危险因素。反之,感染也是促使肝硬化患者发生并发症、死亡的高危因素。
(四)肝性脑病(HE)或相关神经系统损伤
HE是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门-体分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。肝硬化患者应筛查轻微肝性脑病(MHE)。
临床上HE应与肝性脊髓病(HM)、获得性肝脑变性(AHCD)等疾病鉴别。
肝性脊髓病:多见于各种病因(病毒性、自身免疫性、酒精性、药物性、非酒精性脂肪肝、遗传代谢等)导致的肝硬化、肝癌、肝衰竭。在排除其他神经系统疾病基础上如伴有以下情况可考虑HM:慢性肝病基础上出现进行性双下肢无力、剪刀步态或不能行走;神经系统检查发现痉挛性截瘫,无明显肌萎缩及浅感觉障碍,肌张力增高,足底伸肌反射增强。腰椎穿刺检查脑脊液,除外脊髓炎症性病变;磁刺激运动诱发电位检查可发现早期HM导致的中枢运动传导时间异常;曾有TIPS或门体分流手术史;腹部B超、CT、MRI发现侧支循环形成均有助于诊断。
获得性肝脑变性:是慢性肝病引起的一类少见且大部分为不可逆神经功能损害的临床综合征,在肝硬化患者中的发病率为0.8%~2%。起病一般隐匿,多以精神异常、认知能力下降、帕金森病样症候群为主要表现,可有共济失调、意向性震颤、舞蹈症等运动障碍以及精神行为异常和智能障碍等神经心理学改变,功能性磁共振成像可鉴别。
(五)肾功能损伤
肝硬化患者肾功能损伤包括急性肾损伤(AKI)、肝肾综合征-急性肾损伤(HRS-AKI)、肝肾综合征-非急性肾损伤(HRS-NAKI)、慢性肾病(CKD)。
最新的肝硬化肾损伤分类去除了单纯的1型、2型HRS,同时也取消了2周内肌酐(Scr)大于2.5 mg/dl作为诊断HRS的"铁证"。研究表明,采用传统HRS标准诊断时,HRS-AKI患者可能发生肾小管损伤。HRS-AKI可发生在患有潜在CKD的患者。
AKI是失代偿期肝硬化患者严重的并发症之一。住院肝硬化患者AKI发生率可高达20%~80%,且更易进展为肾衰竭,病死率高。根据2015年国际腹水俱乐部(ICA)修订AKI诊断标准:入院48 h内Scr较基线升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl),或7 d内Scr升高较已有或推断的基线值≥50%(3个月内任何一次肌酐值均可作为基线)。
1期:Scr升高绝对值≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl),或Scr升高至基线值的1.5~2.0倍。
2期:Scr升高至基线值的2.0~3.0倍。
3期:Scr升高至基线值的3倍以上,或Scr≥353.6 μmol/L基础上急剧升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl),或开始肾脏替代治疗。
HRS-AKI的诊断标准:(1)有肝硬化、腹水;(2)符合ICA对AKI的诊断标准;(3)停用利尿剂并按体重1 g/kg补充白蛋白扩充血容量治疗48 h无应答;(4)无休克;(5)目前或近期没有使用肾毒性药物;(6)没有肾脏结构性损伤迹象:①无蛋白尿(< 500 mg/d);②无微量血尿(每高倍视野< 50个红细胞);③肾脏超声检查正常。
HRS一直被认为是"终末期肝病患者发生的功能性肾功能衰竭"。随着临床研究深入,肾脏无器质性损伤未得到肾脏活检证实。无显著蛋白尿和/或血尿,也不能排除没有肾脏病变,特别是肾小管和肾间质病变。尿α1/β2-微球蛋白、尿钠/钾等,可早期鉴别有无器质性肾损伤。以往的1型HRS相当于HRS-AKI,2型HRS包括了HRS-NAKI和AKD。
HRS-NAKI(包括AKD和CKD)是指除了HRS-AKI以外,肝硬化伴或不伴腹水;eGFR < 60 ml·min-1·(1.73 m2)-1,没有其他器质性病变;或3个月内Scr的最后可用值作为基线值,Scr < 50%的百分比增加;可有胆汁性肾病,消化道出血、过度使用利尿药物或大量放腹水等引起血容量不足;急性肾小管损伤、坏死及急性间质性肾炎。与HRS-AKI相比,HRS-NAKI患者的器官功能衰竭评分更高,白蛋白和血管活性药物的疗效不如HRS-AKI。二者可能存在重叠现象。
肝硬化CKD定义为无论肾脏有无器质性损伤(蛋白尿/血尿/超声提示肾脏异常),eGFR < 60 ml·min-1·(1.73m2)-1持续3个月即可诊断。慢性肝病合并CKD的发生高于正常人群,且同时合并营养不良、感染等并发症的几率增加。IAC认为,HRS-NAKI诊断条件既符合CKD或AKD的标准,又符合AKI标准,即48 h内Scr较基线升高≥50%或绝对值升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)。严重或反复发作的AKI患者发生CKD的风险较高。患有非酒精性脂肪肝、慢性乙肝、丙肝或其他肾小球肾炎或间质性肾病的患者,更易发生AKI或CKD。
(六)肝硬化心肌病
肝硬化心肌病(CCM):是指肝硬化引起的一种慢性心脏功能障碍,特点是在没有其他已知心脏疾病的情况下,主要表现为心肌收缩功能、舒张功能受损。可能与全身炎症反应、门静脉高压等有关。CCM在肝硬化患者中的实际患病率尚不清楚,报道约50%的肝硬化患者存在CCM。临床表现较隐匿,早期多无明显症状,晚期可发生心功能衰竭,主要表现为胸闷、憋喘、外周水肿等症状。CCM进展较缓慢,需定期进行心电图、超声心动、心脏核磁等检查,以早期诊断和预防,特别是超声心动和心电图检查尤为重要。舒张功能障碍是CCM的典型特征,且无论是否行肝移植手术,CCM都可能会影响肝硬化患者的预后。
CCM的诊断标准:①收缩功能障碍:可采用超声心动图进行评估。应采用药物或运动进行动态应激试验。如果生理/药理应激后心输出量为增加(无β-阻断剂影响下),提示收缩功能障碍。②舒张功能异常:舒张早期与晚期心室充盈速度最大值之比(E/A)< 1.0,减缓时间> 200 ms,等容舒张期> 80 ms。③支持标准:电生理学异常、心肌变时性改变、QT间期延长、电机械收缩不同步、左心房扩大、心肌肥大、B型钠尿肽和B型钠尿肽前体升高、肌钙蛋白升高。
目前心脏功能的评价指标存在一定的局限性。40%~60%的肝硬化患者存在电生理学异常,主要表现为QT间期延长和心房纤颤。Q-T间期延长在肝硬化患者中的发生率较高,QT间期延长与酒精性肝硬化和严重的肝功能障碍存在显著的正相关。肝硬化患者使用可延长QT间期的药物时需谨慎。伴有心房颤动的患者肝移植术后死亡风险显著增加。
关于肝心综合征是否存在目前国内外学者意见不统一。早在1950年,国外就有肝心综合征的报道,认为在酒精性肝病中易发病且严重,但近几十年发表的这类研究较少。国内虽偶有相关报道,但缺少深入研究。
(七)肝肺综合征
肝肺综合征(HPS)是肺内血管扩张引起的氧合异常及一系列病理生理变化和临床表现,其病因主要为晚期肝病、门静脉高压或先天性门-体静脉分流。典型症状包括劳力性呼吸困难或静息时呼吸困难。25%的HPS患者可出现斜卧呼吸(由仰卧位换成直立位后呼吸困难加重)和直立低氧血症(当患者从仰卧位换成直立位时,PaO2下降多于5%或超过4 mmHg)。重度HPS患者行肝移植术后,死亡风险及死亡率可显著降低。
HPS诊断标准:①肝脏疾病(通常是肝硬化合并门静脉高压);②CE-TTE阳性(从外周手臂静脉注射10 ml等渗盐水,在对右心进行微泡造影,≥3个心跳周期后左心可见微泡显影);③动脉血气结果异常:肺泡动脉血氧梯度≥15 mmHg(年龄> 64岁,> 20 mmHg)。
门静脉性肺动脉高压(portopulmonary hypertension,POPH):是指在门静脉高压的基础上出现以肺动脉高压为特点的疾病。诊断标准:①临床诊断(食管胃静脉曲张;脾大;腹水)或门静脉压力测定符合"门静脉高压";②平均肺动脉压> 25 mmHg;③肺血管阻力> 240 dynes·s-1·cm-5;④肺动脉楔压< 15 mmHg。
(八)门静脉血栓(PVT)
PVT是指门静脉主干及其属支和/或分支内的血栓。其相关的危险因素不同,有无肝硬化,部位、范围不同,其临床症状与预后差别很大。因此,PVT的评估主要包括血栓的分期、分级和分型。PVT分为急性、慢性。
急性门静脉血栓(aPVT)指急性腹痛的起病时间在6个月内,且低分子肝素单一或联合华法林抗凝治疗效果好。抗凝治疗越早,门静脉再通率则高。第一周开始治疗,再通率为69%,而在第二周开始治疗,再通率则下降至25%。轻者aPVT可无症状,严重者表现为急性门静脉高压综合征,可引起肠缺血和肠梗阻。
慢性门静脉血栓(cPVT)发生时间难以确定,临床可完全无症状到明显的门静脉高压症。无高密度血栓,先前诊断为PVT,门静脉海绵样血管瘤和门静脉高压症的临床特征。PVT与肝硬化患者3年病死率相关,与近期(5 d、6周、1年)病死率是否相关,目前尚有争议。完全性PVT患者移植后1年病死率高于无PVT患者。
(九)原发性肝癌
在我国,85%左右原发性肝癌发生在肝硬化基础上。肝硬化患者均应加强早期预防、早期诊断、早期治疗,这是降低肝癌发生率和病死率的关键。在慢性肝病管理中,LSM > 10.0 kPa患者肝癌风险增加,LSM > 13.0 kPa患者应考虑肝癌监测。
(十)其他肝硬化并发症
1.肝性骨病:
慢性肝病患者中出现的所有骨代谢的变化为肝性骨病。主要表现为骨质疏松症(OP)、骨量减低(osteopenia)和很少见的骨软化症。慢性肝病合并OP的发生率约为12%~55%,OP的发生率与肝病严重程度呈正相关。可继发于肝炎肝硬化(约50%)、PBC(约为20%~44%)、酒精性肝硬化(约56.7%)。酗酒患者OP并发骨折的风险是正常人的2~3倍。目前公认的OP诊断标准是基于双能X线骨密度测量(DXA)结果。定量CT检查腰椎(L1~L4)、左侧股骨颈及总髋部骨密度敏感性较好。当有"脆性骨折"发生时,可不依赖骨密度检测,临床上即可诊断。脊椎压缩性骨折常缺乏症状,易被漏诊。应根据骨质疏松的程度决定复查间隔,一般为3个月至1年。糖皮质激素开始治疗后12~18个月应监测一次骨密度。
2.肝硬化性肌萎缩:
是常见的肝硬化并发症,其在肝硬化患者中患病率约为40%~70%,与HE发病率相近,且HE的发生与肝硬化性肌萎缩密切相关。合并该病的患者感染风险增高,病死率相对较高,预后较差,原因可能为代谢紊乱、激素水平异常、营养不良等。研究发现通过CT测量腰部骨骼肌横截面积诊断肝硬化性肌萎缩是较好的检测方法。
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