系统性硬化病诊疗规范

引用: 邹和建, 朱小霞, 戴生明, 等.  系统性硬化病诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(8) : 874-882. 

摘要

系统性硬化病是一类以皮肤纤维化为主要特征的多脏器受累的自身免疫性结缔组织病。在我国，系统性硬化病的规范化诊疗依然欠缺。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊疗指南的基础上，制定了本规范，旨在规范我国系统性硬化病临床管理方案，对评估疾病的关键方法予以解读，并对疾病的治疗原则、方案给予建议。

关键词

系统性硬化病；诊断；治疗

诊疗要点

1.SSc是一类以皮肤纤维化为主要特征的系统性自身免疫性结缔组织病，根据皮肤受累范围及临床特点可将SSc分为4型：局限皮肤型SSc、弥漫皮肤型 SSc、重叠综合征及无皮肤硬化型 SSc，而CREST综合征为局限皮肤型SSc的亚型之一。

2.皮肤增厚、变硬为SSc突出表现，常伴有雷诺现象、指端溃疡等，亦可导致肺、心血管、肾脏、消化道等多脏器受累。

3.自身抗体检测在SSc的早期诊断、临床分型及预后判断中发挥重要作用，其中以抗 Scl‑70 抗体、抗着丝点蛋白抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体对SSc具有较高的特异度。

4.SSc是高度异质性疾病，发病机制尚不明确，至今无根治方法，可根据靶器官受累情况制定个体化治疗方案，近来在抗纤维化和血管活性药物领域有所进展。

系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫病，2018年5月SSc被列入中国第一批罕见病目录。除皮肤受累外，亦可影响内脏（肺、心血管、肾脏、消化道等）。SSc的发病高峰在45~65岁，儿童发病相对少见，女性好发，男：女为1∶4~1∶6，但男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（PAH），预后相对较差。

SSc发生内脏损害的潜在风险很高，严重威胁患者的生活质量和生存，因此SSc的规范化诊疗亟待进一步普及和推广。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了本规范，旨在规范SSc的诊断方法和治疗方案，以减少漏诊、误诊及误治。

一、临床分型

根据皮肤累及范围及临床特征可将SSc分为4型^［1］：

1.局限皮肤型SSc（limited cutaneous SSc，lcSSc）：

皮肤增厚变硬通常由肢体末端向近心端发展，如局限在肘、膝以远时，则分类为局限皮肤型SSc，伴或不伴有颜面受累。

2.弥漫皮肤型SSc（diffuse cutaneous SSc，dcSSc）：

皮肤增厚变硬超过肘、膝并达到其近端，甚至累及至躯干，则分类为弥漫皮肤型SSc，伴或不伴有颜面受累。

3.重叠综合征（overlap syndrome）：

弥漫或局限皮肤型SSc与其他明确诊断的结缔组织病共存，如类风湿关节炎、炎性肌病或系统性红斑狼疮等。

4.无皮肤硬化型SSc（SSc sine scleroderma）：

少部分SSc患者（<5%）缺乏典型皮肤病变，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常。

CREST综合征为局限皮肤型SSc的亚型之一，表现为钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud′s phenomenon）、食管运动功能障碍（esophageal dysmotility）、指硬化（sclerodactyly）和毛细血管扩张（telangiectasia）。上述特征亦可见于其他类型，且治疗策略并无特殊，因此近年来国际上越来越少将其作为独立的疾病提出。

二、临床表现

1.早期症状：

SSc最常见的初期表现是雷诺现象及隐匿性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。约70%的患者首发症状为雷诺现象，达90%的患者病程中出现雷诺现象。多关节病同样亦是突出的早期症状。胃肠道功能紊乱（胃、食管烧灼感和吞咽困难）或呼吸系统症状等偶尔亦是SSc的首发表现。部分患者可有不规则发热、食纳减退、体重减轻等非特异性表现。

2.皮肤：

SSc最突出的临床表现是皮肤增厚变硬。几乎所有患者均会出现皮肤增厚和硬化，不同患者皮肤受累程度不同。临床上将皮肤病变进展分3个阶段：（1）肿胀期：通常持续6~12个月，受累部位非可凹性肿胀，亦可伴有皮肤发红及皮温升高、瘙痒和疼痛等；（2）硬化期：通常持续1~4年甚至更长，皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织不易捏起；（3）萎缩期：皮肤纤维化延伸至更深的组织，皮下脂肪组织消失，皮肤萎缩、变薄。不同患者阶段性改变的时长和程度均存在个体差异，不同的发展阶段亦可相互重叠，且与临床分型和抗体类型相关，弥漫皮肤型SSc的皮肤进展较局限皮肤型SSc迅速，抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体或抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性者的皮肤进展较快。早期出现广泛或快速进展的皮肤纤维化提示预后不佳。

皮肤纤维化常从指端开始，起初手指发亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，逐渐向近端发展，患者可有紧绷束缚的感觉。后期可出现面具样面容、口周沟纹明显、口唇变薄、鼻端变尖、颈前横向厚条纹等。受累皮肤可有色素脱失和色素沉着交替的现象（即胡椒盐征）。

皮肤增厚的范围与程度可采用改良Rodnan皮肤评分（modified Rodnan skin score，mRSS）进行评估^［2］（图1）。评估者对患者全身17处区域触诊，每处皮肤厚度以0~3分计算，总分51分，0分为正常皮肤，皮肤细纹存在且无皮肤增厚；1分为轻度皮肤增厚，检查者可轻易用两指将皮肤捏起形成皱褶，皮肤细纹亦可存在；2分为中度皮肤增厚，较难将皮肤捏起形成皱褶，皮肤细纹消失；3分为重度皮肤增厚，无法将皮肤捏起形成皱褶。

约50%的SSc患者病程中会出现皮肤溃疡、坏死，常累及指尖、关节伸面及易摩擦部位。凹陷性疤痕亦是SSc特征性的皮肤病变，有助于SSc的诊断。毛细血管扩张表现为血管源性红色斑状损害，局部施压可以变白。

3.骨骼与肌肉：

SSc患者常见的骨骼肌肉病变包括关节痛、炎症性多关节病、肌腱摩擦感、肌痛/肌炎、皮下钙化及关节挛缩。早期皮肤肿胀的患者常因受手和腕部软组织炎症与肿胀受压而诊断为腕管综合征，晚期可出现指骨溶解吸收。关节挛缩最常见于近端指间关节和掌指关节，弥漫皮肤型SSc患者可出现大关节挛缩。钙质沉着常见于易创伤区域的皮下组织，如前臂、肘或髌骨伸侧。SSc早期可有肌痛、肌无力等非特异性症状，晚期可出现肌肉萎缩。5%~10%的患者可重叠炎性肌病。

4. 肺部：

肺部受累是SSc常见且严重的内脏损害之一，主要有两种病变类型：肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）和PAH，两者约占SSc相关死亡原因的60%。SSc的其他肺部并发症包括吸入性肺炎、胸膜病变、自发性气胸、药物诱发性肺炎、肺尘埃沉着病（尘肺）和肿瘤等。

5.心脏：

6.肾脏：

7. 消化系统：

8. 其他：

SSc亦可出现内分泌系统的病变，常合并自身免疫性甲状腺炎，血清中甲状腺相关抗体可为阳性。神经系统亦可累及，如弥漫皮肤型SSc患者早期可出现正中神经受压、腕管综合征。中枢神经系统受累少见，但亦可出现孤立或多发单神经炎（包括颅神经），常与某些特异的抗体相关，如抗U₁核糖核蛋白（U₁RNP）抗体。SSc亦可出现对称性周围神经病变，可能与合并血管炎、胃肠道病变导致的营养不良等有关。另外，SSc患者的精神心理异常亦日渐受到关注。

三、辅助检查

1. 常规实验室检查：红细胞沉降率可正常或轻度增快。轻度血清白蛋白降低和球蛋白增高较为常见，可有多克隆高丙种球蛋白血症和冷球蛋白血症。

2.免疫学检查：自身抗体检测有助于判断SSc患者的临床表型及预后，超过90%的SSc患者抗核抗体阳性。60%~80%的患者可出现下述特异性抗体之一，包括抗Scl-70抗体、抗着丝点蛋白抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。

抗Scl-70抗体的阳性率为9.4%~42%，最常见的是IgG亚型，特异性高，尤其与弥漫皮肤型SSc密切相关，提示预后不良，与病死率增高、ILD高度相关。另有报道，抗Scl-70抗体与骨骼肌和心肌受累、指端溃疡、手指挛缩畸形等相关。

抗着丝点蛋白抗体在SSc中的检出率为20%~40%，其与局限皮肤型SSc密切相关，尤其是CREST综合征，而严重的ILD和肾危象少见。约20%的抗着丝点蛋白抗体阳性者合并PAH。

抗RNA聚合酶Ⅲ抗体在SSc中的阳性率约为20%，对SSc高度特异，其与弥漫皮肤型SSc、快速进展的皮肤病变、胃窦血管扩张、肾危象、伴发肿瘤等相关。

抗U₃核糖核蛋白（U₃RNP，又称Fibrillarin）抗体的阳性率约8%，多见于男性SSc患者，与弥漫性皮肤受累相关。抗纤维蛋白Th/To抗体的阳性率约5%，与局限性皮肤受累及PAH相关。抗PM/Scl抗体的阳性率约l%，见于局限皮肤型SSc和重叠综合征（炎性肌病）。约30%的SSc患者类风湿因子阳性。

3. 皮肤病理：受累皮肤组织的活检病理见，网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、皮突消失，及皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内可见T细胞、巨噬细胞等淋巴细胞聚集。多数患者具有特征性临床表现，皮肤活检并非必须。

4. 甲襞微循环检测：SSc特异性的甲襞微循环异常表现为甲襞毛细血管密度明显减少（≤3根/mm）且形态异常（即晚期出现的异常新生毛细血管）；或存在巨大管襻（即管襻均匀增宽，襻径超过50 μm的毛细血管），对SSc的早期诊断和预后判断具有重要意义。并可根据毛细血管密度、襻径、异常形态和甲襞出血的情况进行早期、活动期和晚期的区分^［6, 7］。

5. 其他辅助检查：胸部X线检查示，两肺纹理增强，亦可见网状或结节状致密影，以肺底为著，或有小的囊状改变。手部X线检查示，双手指端骨质吸收，软组织中钙质沉积。关节B超、磁共振成像等可用于评估关节受累情况。怀疑累及肌肉时可考虑肌肉磁共振或肌电图检查。SSc患者在基线时应行胸部高分辨率CT（HRCT）检查和肺功能检查以筛查ILD，并在随访中定期复查。钡餐检查可显示食管和胃肠道的蠕动减弱或消失，食管下端狭窄、近端增宽，亦可见小肠蠕动减少、近端小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。消化道内镜、核素扫描、胶囊内镜等亦可考虑用于评估SSc的消化道累及。

四、诊断

1. 2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出SSc分类标准^［8］（表1），其敏感度为91%，特异度为92%。

2.诊断要求

（1）1个充分条件，即双手手指皮肤增厚并延伸至掌指关节近端。满足此充分条件即可直接分类为SSc。

（2）两个排他性标准：①皮肤增厚但不累及手指；②临床表现能被SSc类似疾病解释，如肾源性系统性纤维化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑性肢痛症、卟啉病、硬化性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病相关手关节病变。这两个均不适用于SSc分类标准。

（3）同一条目下选最高分值，≥9分即可分类为SSc。

3. 极早期SSc：2011年欧洲硬皮病试验和研究联盟（European Scleroderma Trials and Research group，EUSTAR）提出了极早期SSc（very early diagnosis of systemic sclerosis，VEDOSS）分类标准，一旦患者出现雷诺现象，手指肿胀及抗核抗体阳性三联征，建议进一步转诊至风湿专科就诊，尽快完善甲襞微循环、SSc相关抗体及内脏病变的筛查。

五、SSc相关复合疾病活动指数

目前主要有欧洲硬皮病研究小组（European Scleroderma Study Group，EScSG）活动指数、EUSTAR 活动指数和SSc综合应答指数（Combined Response Index for Systemic Sclerosis，CRISS）等评估SSc疾病活动度。

六、鉴别诊断

1.局灶性硬皮病（localized scleroderma，LS）：与SSc对应的是LS，又称硬斑病（morphea），后者是一种引起皮肤纤维化的非系统性皮肤病变，通常无结构性血管损害和内脏累及。LS可分为五种亚型：局限型硬斑病、泛发性硬斑病、线状硬斑病、深部硬斑病和混合型硬斑病^［9］。

2.其他皮肤纤维化疾病：许多疾病临床上可表现为皮肤变硬和组织纤维化，易与SSc混淆。诊断SSc前需排除成人硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化、硬化萎缩性苔藓和僵硬皮肤综合征等SSc类似疾病。

七、治疗

八、预后

SSc一般呈慢性病程，出现内脏并发症者预后较差，目前导致SSc患者死亡的主要原因是ILD和PAH。最近的研究数据显示，SSc的5年生存率超过80%，但一些亚型的预后仍较差，如进展性的PAH 两年生存率低于50%。合并肾危象时病死率较高，1年的病死率达30%。SSc病变仅限于皮肤（无内脏受累）的患者预后较好。

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