新冠肺炎合并支气管哮喘几个相关问题的探讨
2019年12月专家采集了3份支气管肺泡灌洗标本，并对其进行分离，分离出的病毒被命名为2019新型冠状病毒(2019-nCoV)。2019-nCoV是一种新的贝塔冠状病毒，属于肉瘤病毒亚属，国际病毒分类委员会将其命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。2020年3月11日WHO宣布传染病大流行，并将这一疾病命名为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。全球各地支气管哮喘(哮喘)发病率差异较大，成人发病率为0.2%~21%，儿童(6~7岁)发病率最高达37.6%。有研究表明社区中仍有20%~70%的患者未确诊为哮喘。美国公布的数据显示COVID-19合并哮喘发病率为7.4%~17%，而我国目前所发表的研究报道COVID-19合并哮喘发病率<1%，因此在全球哮喘发病率相对较高的情况下，COVID-19合并哮喘患者的发病率有走低趋势。本文通过综述近年相关资料就COVID-19与哮喘的关联性、免疫机制、治疗等方面较为关注的一些问题进行探讨。
1 COVID-19是否会使哮喘急性加重/恶化
全球超过3.5亿人受到哮喘的影响，哮喘是以气道高反应、黏液过度分泌、嗜酸粒细胞浸润、气道重塑、可逆性气流受限及杯状细胞增生为特征的呼吸道慢性炎症，常表现为喘息、咳嗽、呼吸困难。呼吸道病毒感染是触发哮喘恶化的因素，特征表现为呼吸道症状的急性恶化和肺功能下降。许多哮喘患者干扰素反应不足和延迟，而干扰素在宿主抗病毒免疫反应中起着至关重要的作用，抗病毒干扰素合成不足及过度的2型免疫反应是病毒诱导哮喘恶化的典型特征。尽管冠状病毒在哮喘急性加重期的平均发病率为8.4%，但SARS-CoV-2似乎不会引起哮喘急性加重。Beurnier等对法国巴黎萨克莱大学比克维特医院进行了一项前瞻性研究，在768例COVID-19住院患者中37例有哮喘史，住院期间均未出现哮喘恶化症状。一项纳入106例COVID-19患者单中心、回顾性、队列研究，发现23例曾患有哮喘，在COVID-19症状出现前最后1个月、入院前、住院期间，症状均无变化，提示COVID-19不会引起哮喘加重。另外一项观察性的回顾性研究，报道了218例不需要住院的实时逆转录聚合酶链反应检测呈SARS-CoV-2阳性的患者，6例为哮喘患者，只有1例哮喘患者病情中度加重，表明COVID-19感染与哮喘恶化没有明显相关性，该作者认为SARS-CoV-2感染不是哮喘加重的主要原因。
2 哮喘是否为COVID-19的危险因素
Zhu等统计2006－2010年在英国数据库注册的参与者数据，进行了前瞻性研究，由492 768名参与者组成，其中有13%的参与者患有哮喘，严重COVID-19患者641例，患有哮喘的参与者与没有患哮喘的参与者相比，前者患严重COVID-19的风险明显更高，在调整潜在混杂因素(年龄、性别、种族/民族和体质量指数)后仍显著相关(OR＝1.39)。且英国国家医疗服务体系分析2020年2月1日至4月25日的1 700万成年人初级保健电子健康记录，有5 683例死于COVID-19，在调整性别、年龄、协变量，经完全校正后哮喘也被认为是潜在的危险因素。以及美国疾病控制中心和预防中心2020年3月1日至30日的数据显示，在美国所有住院的成人COVID-19患者中，患有哮喘的约占17%，尤其在20~49岁年龄段的患者中，哮喘占比高达27%，且美国疾病控制中心和预防中心目前将哮喘列为COVID-19严重疾病的危险因素。与之相反，我国在截至2020年2月11日的72 314例病例大规模流行病学研究中尚未发现哮喘是COVID-19的重要危险因素，其中大多数病例在湖北省确诊，且我国哮喘被严重低估，仅有28.8%哮喘被医师明确诊断。Lee等对2020年1月20日至5月27日韩国COVID-19数据库中7 272例患者进行回顾性队列研究，经过多因素分析发现哮喘并不是COVID-19预后不良的危险因素。我国武汉对2020年1月16日至2月3日纳入的140例确诊的COVID-19患者并未报道哮喘，并提出哮喘不是SARS-CoV-2感染的危险因素。综上所述，哮喘是否是COVID-19的危险因素目前尚无一致观点，但多数研究更倾向于哮喘是COVID-19患者的危险因素，以上结论不同是否因数据偏差、住院标准、地理差异、哮喘诊断率导致的，还需进一步研究阐明。
3 COVID-19与哮喘免疫机制的关联性
3.1 SARS-CoV-2免疫机制
目前所知SARS-CoV-2进入宿主细胞主要是通过其刺突蛋白(S)与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合，并通过跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)进行S蛋白启动以使有效的病毒与受体结合，进而触发一系列宿主免疫反应，包括先天性免疫途径激活和获得性免疫途径激活。进入宿主细胞后的SARS-CoV-2 RNA在细胞内复制酶复合体、非结构蛋白及翻译蛋白从而使先天免疫途径激活，触发Ⅰ型干扰素表达。另外SARS-CoV-2抗原被抗原提呈细胞传递给T细胞，从而使幼稚T细胞(naive T cell，Th0)诱导分化为辅助性T细胞1(T helper 1 cell，Th1)、Th2、Th17亚群。Th1细胞可产生大量干扰素-γ；Th2细胞可募集嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞；Th17可释放IL，如IL-17募集中性粒细胞和巨噬细胞。
3.2 哮喘的免疫机制
上皮源性胸腺基质淋巴生成素介导树突状细胞摄取环境过敏原，然后提呈给Th0细胞，Th0细胞在IL-4存在下诱导分化为Th2亚群，产生IL-4、IL-13等2型细胞因子，IL-4可促使免疫球蛋白E(IgE)合成并与肥大细胞高亲和力IgE受体结合，诱导交联后激活肥大细胞。IL-13可使黏液过度分泌并在气道高反应中占主要地位。IL-6和转化生长因子β共同诱导Th17细胞的增殖和产生细胞因子，如IL-17。
3.3 COVID-19合并哮喘潜在的免疫机制
IL-4、IL-13可下调气道上皮细胞的ACE2的表达，这可能降低哮喘的SARS-CoV-2感染率；但IL-13也可上调TMPRSS2表达，使哮喘支气管中的SARS-CoV-2裂解可能性增加。IL-17被广泛认为是哮喘致病因子，其水平与哮喘严重程度呈正相关，而IL-17可上调气道上皮细胞的ACE2的表达，其水平与SARS-CoV-2严重程度也呈正相关，IL-17通过募集中性粒细胞，促进炎性介质产生和诱导粒细胞集落刺激因子的表达来推动急性呼吸窘迫综合征的免疫病理机制，阻断IL-17可缓解COVID-19哮喘患者的ARDS。肥大细胞表达SARS-CoV-2结合所需的ACE2受体，它不仅是SARS-CoV-2关键的促炎细胞因子，也是哮喘发病机制重要组成部分，肥大细胞被SARS-CoV-2激活会恶化哮喘的控制。干扰素能够上调ACE2的表达，而哮喘患者气道产生干扰素减少，ACE2表达降低，使其在COVID-19病程中起保护作用。Th2型炎症是哮喘患者的一种主要表现，其长期接受皮质类固醇治疗抑制Th2型炎症可以局部恢复其抗病毒免疫能力，这可能是哮喘对COVID-19易感性低的原因。过敏性哮喘和严重非过敏性迟发性哮喘的标志是气道嗜酸粒细胞增多，嗜酸粒细胞能够快速捕获和灭活病毒，但哮喘患者的嗜酸粒细胞结合和灭活病毒的能力降低，尤其是在严重哮喘患者中最为明显。虽然血嗜酸粒细胞减少是更严重的COVID-19预后指标，但没有证据表明在COVID-19期间嗜酸粒细胞起保护或加重作用。
4 COVID-19合并哮喘患者的治疗
4.1 皮质类固醇
皮质类固醇可用于改善COVID-19危重患者的预后，抗炎和支气管扩张剂是治疗哮喘的主要方案，吸入性皮质类固醇(ICS)是治疗哮喘的最常用的抗炎药物。已知ICS或与支气管扩张剂联合使用可以预防病毒诱导的哮喘恶化，使用ICS与减少哮喘患者痰中ACE2和TMPRSS2基因表达有关。有学者在体外模型研究中已经证明单独使用ICS或与支气管扩张剂联用可抑制冠状病毒的复制和细胞因子产生。美国的一项回顾性研究报道了1 526例确诊为COVID-19患者中合并了哮喘的患者在确诊前、确诊时使用的ICS与COVID-19住院风险增加无关，因此这可能在COVID-19合并哮喘患者中是有益的。COVID-19合并哮喘患者主要的治疗目标是降低病情恶化可能进一步损害肺储备的风险，若出现哮喘恶化，ICS剂量可上调至基线的4倍。COVID-19合并重度哮喘患者急救时短期使用口服皮质类固醇(OCS)可使病情恶化迅速缓解，防止病情进一步发展，一旦病情得到缓解，OCS治疗可以立即停止。因OCS会延迟病毒清除，尽管WHO不建议使用OCS治疗COVID-19，但临床上应该根据患者病情严重程度来权衡使用。因SARS-CoV-2有很大传播性，为避免产生气溶胶污染空气而发生交叉感染，倪忠等建议COVID-19合并哮喘患者使用雾化吸入首选定量吸入装置结合储雾罐(也可用定量吸入接头和延长管代替)方式。
4.2 生物治疗
生物治疗适用于难治性或重度哮喘，以减少哮喘恶化，目前获得批准的生物制剂有五种，分别为奥马珠单抗(Omalizumab)、美泊利单抗(Mepolizumab)、贝那利珠单抗(Benralizumab)、瑞替珠单抗(Reslizumab)和度普利尤单抗(Dupilumab)。奥马珠单抗是第一种被批准用于治疗哮喘的生物制剂，是人源化的抗IgE单克隆抗体(monoclonal antibodies，MAb)，可以选择性地结合过敏原特异性IgE，从而阻止IgE与嗜碱粒细胞及肥大细胞上的高亲和力受体和低亲和力受体结合，使炎性介质释放受抑制，并且减轻下游过敏反应；美泊利单抗和瑞替珠单抗作用机制相同，能与IL-5结合，进而阻止IL-5与嗜酸粒细胞上的IL-5受体α亚基结合，减少下游的嗜酸性炎症；贝那利珠单抗是人源化抗IL-5受体α的单克隆抗体，其诱导嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞凋亡；度普利尤单抗是一种人源化抗IL-4受体α单克隆抗体，可以抑制IL-4和IL-13的信号传递。
西班牙一项纳入545例接受生物治疗(奥马珠单抗、美泊利单抗、贝那利珠单抗、瑞替珠单抗、度普利尤单抗)的重症哮喘患者的多中心回顾性队列研究中，有35例合并COVID-19，统计分析后认为：正在接受生物治疗的重症哮喘患者感染COVID-19或疾病加重的风险并没有增加，亚组分析显示在5种不同生物制剂之间也无区别。一项多中心、非干预性、回顾性研究纳入了71 182例哮喘患者，有973例患者正在接受生物制剂治疗(奥马珠单抗541例、美泊利单抗308例、贝那利珠单抗98例、瑞替珠单抗26例)，其中有20例合并COVID-19，只有1例患者死亡，推测死因与其合并有高血压、糖尿病、血脂异常有关，作者认为接受生物治疗的COVID-19合并哮喘的相关入院人数及病死率都非常低，考虑生物制剂能起到一定保护作用。也有不同的研究报道，在一项前瞻性研究中，正在接受生物治疗的634例重症哮喘患者，诊断为合并COVID-199例，其中8例为实验室确诊，7例患者需住院接受氧疗，5例接受了气管插管和机械通气治疗，1例死亡，此比例与该地区COVID-19普通人群相比，住院治疗率、插管率分别高出14倍和41倍，病死率增加了5倍，故而作者认为接受生物治疗的重症哮喘患者合并COVID-19时病情更为严重；但值得注意的是此项研究对象中仅9例合并COVID-19，样本量偏少；同时2/3的病例合并肥胖、糖尿病、心血管疾病等，对结果可能造成偏移。
5 总结与展望
全球哮喘的高发病率使其在COVID-19流行期间受到人们的重视，COVID-19似乎不会引起哮喘急性加重，但因目前相关研究的样本量较少，有必要进行更大范围的进一步研究来明确。目前的研究更倾向于哮喘是COVID-19患者的危险因素，但是否因数据偏差、住院标准、地理差异、哮喘诊断率导致的，还需进一步深究。关于COVID-19与哮喘之间的发病机制现在还存在许多争论，哮喘患者中ACE2表达最低以及2型免疫反应，是否是COVID-19严重程度减轻的潜在机制，使疾病本身具有潜在的保护作用，目前还尚无明确证据证明。COVID-19病程中出现的嗜酸粒细胞减少是否会被哮喘患者的高嗜酸粒细胞抵消，以及哮喘患者的高嗜酸粒细胞对COVID-19感染者是否有细胞免疫功能仍需探索。COVID-19合并哮喘患者的治疗(皮质类固醇和生物治疗)是目前较为关注的问题，尽管体外研究表明ICS对COVID-19具有安全性，但仍缺乏ICS对COVID-19的整体影响相关数据，需要大样本、多中心的研究来得到更确切的结果。SARS-CoV-2的变异以及COVID-19合并哮喘患者接种SARS-CoV-2疫苗对哮喘本身的影响，未来希望通过进一步的临床和基础研究来阐明。