阿片类药物致肠功能障碍的发生机制及防治措施
阿片类药物致肠功能障碍(OIBD) 与阿片受体的分布特点有关。阿片受体分布广泛，不仅存在于中枢和外周神经系统，还存在于肠神经系统，使阿片类药物在镇痛的同时带来胃肠道副作用。经典的阿片类受体分为μ受体 (MOR)、δ受体(DOR)和κ受体(KOR)。三种受体在肠神经系统中均有广泛分布，肌间神经丛的阿片受体调节胃肠推进运动，黏膜下神经丛的阿片受体可介导肠液分泌。在生理条件下，内源性阿片肽参与调节肠蠕动和肠液分泌，并发挥免疫调节的作用。然而在病理条件下，阿片类药物可呈剂量依赖性地抑制围术期肠功能恢复，严重者可发生术后肠梗阻。慢性疼痛患者长期使用阿片类药物，可发生食管功能障碍、胃轻瘫、便秘、肠麻痹综合征以及肛门括约肌功能障碍等全消化道不良反应。本文介绍OIBD的发生机制和防治措施，旨在为建立OIBD系统的治疗方案提供参考。
一、阿片受体在肠道的分布及功能
1．阿片受体在肠道的分布
肠神经系统包括肌间神经丛和黏膜下神经丛，分别调节肠道的运动及分泌。MOR在大肠与小肠的肌间神经丛、黏膜下神经丛以及内分泌细胞(肠嗜铬细胞、G细胞、胰腺内分泌细胞)中分布广泛，而DOR广泛存在于黏膜下神经丛和肌间神经丛的投射神经纤维。MOR和DOR广泛共存于空肠抑制性运动神经，可抑制环肌层内神经纤维的抑制性突触后电位。KOR分布于黏膜下神经丛、肌间神经丛和腹腔神经节来源的神经纤维，通过作用于两种不同的神经(胆碱能神经和非肾上腺素能非胆碱能神经)抑制胃肠运动。
2．阿片受体对肠道功能的调节机制
肠道MOR、KOR和DOR均为G蛋白偶联受体超家族的成员，通过抑制下游的腺苷酸环化酶，降低3′，5′-环腺苷酸和蛋白激酶A水平，调节神经元离子通道的开放，改变膜电位水平，抑制细胞活力。MOR以及DOR与Go亚型偶联，激活K+通道、抑制Ca2 +通道，使膜电位水平超极化，减少抑制性神经递质传递，使肠道静息张力增加，有效推进运动减弱，这是阿片受体激动剂引起腹部绞痛和便秘的重要机制；也可以通过抑制乙酰胆碱和血管活性肠肽的释放，导致上皮细胞Cl-分泌减少使水分子渗透作用减弱，造成大便干结、不易排出。KOR与Go亚型偶联后抑制Ca2 +通道，致肠道推进力和分泌能力降低。吗啡亦可通过抑制电压门控Na+通道，减少神经元动作电位的发生，抑制神经元间信号传导。
肠道功能活动是在神经体液共同调节下进行，平滑肌收缩以及腺体分泌是通过兴奋性神经递质(乙酰胆碱和P物质)和抑制性神经递质(ATP、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、一氧化氮和血管活性肠肽)共同介导。DOR和KOR阳性神经元常与乙酰胆碱、P物质、血管活性肠肽、甘丙肽、一氧化氮阳性神经元共表达，共同调节胃肠道功能。肌间神经丛的MOR和KOR可通过抑制突触前乙酰胆碱的释放从而产生抑制效应；DOR可抑制结肠环肌层内非肾上腺素能、非胆碱能神经递质的传递。
二、围术期OIBD的发生机制及防治措施
围术期OIBD最常见的是剂量依赖性的胃肠功能障碍。由于胃肠道气液积聚、胃内容物滞留，临床可表现为术后腹胀、腹痛、恶心、呕吐、便秘，严重者可致术后肠梗阻，致死亡率增加，住院时间延长，医疗费用增加。
1．发生机制
围术期OIBD的机制之一是阿片样物质激活肠道阿片受体产生的抑制效应。由于围术期应激反应，机体会释放内源性阿片肽，加之阿片类药物的使用，内源性和外源性阿片肽共同作用抑制肠蠕动，严重者可发生术后肠梗阻。研究发现选择性抑制胃肠道阿片受体可以改善术后肠功能障碍。
围术期OIBD的发生机制是神经体液免疫共同调节的复杂过程。手术应激致炎症因子释放。炎症反应期间阿片受体表达上调，从而介导阿片类药物耐受和肠道免疫性疾病的发生发展。阿片受体的激活可抑制肠胶质细胞生成神经源性神经营养因子，破坏肠黏膜屏障导致败血症。因此，严重的围术期OIBD常需要多学科合作管理。
2．防治措施
目前临床上仍以预防为主，治疗为辅。①采取多模式镇痛方式，减少阿片类药物使用，可以预防术后肠梗阻的发生。直肠癌术后采取切口局部浸润、非甾体类消炎药联合硬膜外镇痛较单纯静脉自控镇痛，患者术后胃肠功能恢复快，住院时间缩短。联合神经阻滞、超前镇痛可缓解妇科腹腔镜手术对胃肠功能的抑制，促进肠道功能恢复，减少术后腹胀风险。②采取阿片类药物联合小剂量阿片拮抗剂的术后镇痛方案。纳洛酮作为经典的阿片受体拮抗剂，不管是硬膜外给药还是小剂量静脉给药，均可减少阿片类药物的副作用，促进胃肠功能恢复，并有增强阿片类药物镇痛效果的作用。随着对阿片受体分布及功能的认识，保留阿片类药物中枢镇痛，阻断外周阿片受体副作用成为合理有效的治疗目标，因此围术期联合使用具有外周作用的MOR拮抗剂可作为促进胃肠功能恢复的合理选择。爱维莫潘作为外周MOR受体拮抗剂预防术后肠梗阻，也可改善长期使用阿片类镇痛药患者的OIBD症状，缺点是可能增加患者的心血管风险。甲基纳曲酮也是外周阿片受体拮抗剂，对MOR的选择性弱于爱维莫潘，兼KOR拮抗作用，可有效缓解阿片类药物所致的便秘症状，但有腹痛或恶心呕吐的副作用。未来尚需研究副作用少的外周阿片受体拮抗剂。③预防术后慢性疼痛的发生，通过调整麻醉方式和术后镇痛模式来实现。研究发现，全身麻醉子宫切除术后患者慢性疼痛的发生率明显高于椎管内麻醉患者。另外，镇痛方式的选择应多样化，尽管目前并没有证据说明多模式镇痛可以有效预防术后慢性疼痛的发生，但这可能提示围术期的多模式镇痛方案实施时间短，而神经的可塑性需要较长的治疗时间。目前急性疼痛向慢性疼痛的发展机制尚不明确，但已有研究探讨了相关的危险因素和预测方法，以识别高危人群，避免术后慢性疼痛的发生。
三、慢性OIBD的发生机制及防治措施
阿片类药物在慢性疼痛管理中的应用自2000年以来呈指数增长，在全球范围内阿片类药物的使用是造成慢性OIBD高发的重要原因之一，发生率2%～40%，可有复杂的全消化道症状：食管功能障碍、胃轻瘫、便秘、肠麻痹综合征以及肛门括约肌功能障碍。其中以便秘最难以耐受，以肠麻痹综合征最难以诊断。患者常通过减量甚至停用阿片类药物以减轻不良反应，而使用一般的泻药(容积性泻药、刺激性泻药、渗透性泻药和润滑性泻药)常不能取得理想效果，甚至导致腹痛、腹泻、电解质紊乱。
1．发生机制
中枢神经系统、外周神经系统和肠神经系统共同支配胃肠道功能。目前结果表明，外周和中枢阿片受体参与吗啡致肠道运输延迟的早期阶段，外周神经系统和肠道阿片受体在长期使用吗啡治疗导致的OIBD中发挥重要作用。
肠道阿片受体激活后通过调节神经元离子通道改变膜电位水平，调节神经递质释放，最终从以下3个方面介导OIBD：①增加肠道静息张力，减弱有效推进运动；②增加括约肌张力；③抑制肠道分泌功能。使用阿片类药物治疗后，食管下括约肌压力升高，食管出现非推动性收缩，患者可表现为吞咽困难。吗啡可引起胃窦和胃体部的不协调收缩，并且增加十二指肠内的压力，导致胃排空延迟。肠液的生成对于肠内容物的运输和粪便的形成起重要作用，黏膜下神经丛调节胃肠道的分泌功能，激活后引起HCO3-、NaCl、H2O和黏液分泌。阿片类药物可使黏膜下神经丛神经元膜电位超极化，抑制神经元兴奋性，从而减少肠液的分泌。同时阿片类药物可抑制肠蠕动，导致肠道内水分吸收时间延长，加重粪便干结，使其不易排出。
2．防治措施
目前MOR激动剂仍为临床上治疗疼痛的常用药物，因此外周MOR拮抗剂成为目前研究的热点之一。爱维莫潘和甲基纳曲酮不仅用于术后肠梗阻的预防，也可用于慢性疼痛患者的便秘治疗。Naldemedine为纳曲酮衍生物，具有强效的MOR、DOR和KOR拮抗作用，2017年获FDA批准用于缓解慢性非癌性疼痛成年患者的便秘症状，剂量依赖性地改善吗啡对小肠运动的抑制作用，特点为起效缓慢，较少引起腹泻。阿片受体激动剂缓释药联合阿片受体拮抗剂，如羟考酮/纳洛酮缓释剂，1∶2型制剂在多项Ⅲ期临床试验中证实在不降低镇痛质量的同时改善肠道症状。
在治疗OIBD时，除了改善其运动功能外，还需要兼顾其分泌功能的恢复。吗啡致便秘的主要机制是肠道中Cl-分泌减少，致使粪便干结变硬不易排出。鲁比前列酮为双环脂肪酸类前列腺素E衍生物，已经在美国FDA获批用于治疗成年女性慢性特发性便秘。鲁比前列酮与吗啡的机制不同，不直接作用于肠道运动分泌神经元，而是呈浓度依赖性刺激肠上皮细胞内的短路电流，选择性激活Cl-通道，使肠液分泌增加，逆转吗啡对肠黏膜分泌功能的抑制，软化粪便，增加排便频率。
充分利用药物的药理性质，改变给药方式也是实用的方法之一。酒石酸布托啡诺鼻喷剂在治疗偏头痛方面较可待因起效快，副作用少，消化道症状少。临床研究发现口服吗啡缓释剂、羟考酮缓释剂与芬太尼透皮贴剂、丁丙诺啡透皮贴剂均可有效缓解癌性疼痛，副作用的发生率相当，但是慢性疼痛患者对芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡透皮贴剂更具使用的倾向性，这可能与芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡透皮贴剂导致的严重便秘发生率低于口服吗啡缓释剂有关，但是现有的2篇研究不足以说明其关联性，因此需要进一步验证改变给药方式对缓解OIBD的可行性。
新型制剂的开发也是改善药物副作用的重要方向，如他喷他多通过MOR激动作用和去甲肾上腺素再摄取抑制作用发挥镇痛效应。在治疗慢性中重度骨关节炎方面，他喷他多导致胃肠副作用发生率较羟考酮低。但急性期用药与羟考酮相比，他喷他多抑制上消化道运动的效果相当，并没有体现优势。
越来越多的证据表明，打破肠道运动与肠微生物稳态的平衡会加重胃肠疾病的发展。外周阿片受体激动剂洛哌丁胺通过激活肠道阿片受体抑制肠蠕动，延长肠道内容物的滞留时间，导致肠道菌群发生改变后，通过反馈会进一步降低肠道蠕动能力，加重便秘。在肠蠕动减慢的同时又进一步加重与便秘相关的菌群生长。因此，积极调节肠道微生物，打破病理循环，建立健康稳态将是OIBD治疗的合理选择。
四、总结及展望
阿片受体激动剂与肠道阿片受体结合后，可激活G蛋白抑制腺苷酸环化酶，从而降低细胞内环磷酸腺苷的水平，并对细胞膜上离子通道进行调节，改变膜电位水平，从而表现为对胃肠道运动与分泌功能的抑制。围术期阿片药物的使用可能增加术后肠梗阻的风险，长期慢性疼痛患者使用阿片药物会导致复杂的全消化道症状，虽然目前已有靶向外周阿片受体的相关药物用于治疗OIBD，未来仍需探索多元化的镇痛方案应用于临床麻醉管理中，建立系统的OIBD治疗方案用于慢性疼痛患者管理，积极开发胃肠副作用小的阿片类药物。
引用: 郭敏娜, 刘存明. 阿片类药物致肠功能障碍的发生机制及防治措施 [J] . 中华麻醉学杂志, 2020, 40(12) : 1533-1536.