急性心力衰竭代谢标志物的研究进展
急性心力衰竭代谢标志物的研究进展
心力衰竭是一组以呼吸困难、下肢肿胀、肺循环充血等症状或体征为特征的疾病，发病率约为1%~2%，当症状或体征迅速发展成为急性事件时被定义为急性心力衰竭（AHF）。AHF的住院率与死亡率均较高，同一检测平台连续监测B型利钠肽（BNP）、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）有助于诊断心力衰竭并预防和控制AHF进展，从而提高患者生存质量。近期研究表明，氨基酸、脂肪类及糖类代谢标志物能够精准跟踪AHF进展状况，并提高对患者预后的预测效果，然而尚未有系统性的文献加以总结，故本文综述如下。
一、AHF相关氨基酸代谢标志物
支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸，是最丰富的总必需氨基酸亚群，其水平升高反映了机体代谢异常，是AHF进展的重要标志，但机制十分复杂。芳香族氨基酸中色氨酸的分解或合成代谢失衡被证明是AHF的促发因素之一，苯丙氨酸与酪氨酸的积累和心脏功能障碍密切相关，联合BCAAs与芳香族氨基酸共同预测AHF的效果显著提高，需给予充分关注。
1.BCAAs：
结构性或功能性心脏病伴有缺血等症状常作为AHF发生的先决条件，持续的心脏缺血可抑制心肌细胞氧化磷酸化，并导致心脏舒缩功能异常、心脏代谢需求增加，后者主要表现为BCAAs水平的升高及BCAAs氧化酶表达的下调，其机制包括心脏自噬功能发生改变、心脏线粒体转氨作用受损等，与雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等信号通路异常激活密切相关。
证据表明，扩张型心肌病（DCM）患者体内的BCAAs代谢水平紊乱，可诱发AHF并加速其发展。Caragnano等指出，DCM能够加强mTOR蛋白复合体1（mTORC1）靶点4 EBP-1的磷酸化作用，从而促进Akt/mTOR激活，DCM降低自噬相关蛋白（Beclin 1、Atg5、Atg7等）的表达，并上调miR-22以抑制蛋白磷酸酶2Cm（PP2Cm）生成是改变心脏自噬功能的关键途径，最终导致机体内BCAAs的水平升高。值得一提的是，DCM还能够增加脱嘌呤/嘧啶核酸内切酶Ref-1蛋白等表达以激活NF-κB、损害自噬-溶酶体途径（autophagy-lysosome pathway，ALP），提示心脏自噬功能发生改变是BCAAs水平升高的机制之一。
BCAAs的全身定量分析表明其在胰腺组织内的氧化磷酸化作用最强，为三羧酸循环提供了20%的碳来源。已有研究证实，胰岛素抵抗（IR）指数与BCAAs中所有氨基酸的表达均呈显著正相关；与芳香族氨基酸的相关性极低，可见胰岛素分泌异常是BCAAs积累的重要原因。常规质谱法鉴定小鼠体内BCAAs的代谢产物可观察到3 min内即有大量支链α-酮酸生成，提示线粒体转氨作用正常。然而，研究发现p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）上调后能够激活TGF-β激活激酶1（p-TAK1）磷酸化并抑制Kruppel样因子15（KLF15）表达，是降低线粒体BCAAs转氨酶（BCATm）浓度的关键机制，且该过程与mTOR激活加强胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸化同时发生，说明mTOR激活导致胰岛素分泌异常进而损害心脏线粒体转氨作用是BCAAs水平升高、BCAAs氧化酶表达下调的核心原因，对糖尿病患者行BCAAs筛查可能有助于预防AHF的发生。
综上，BCAAs的异常代谢揭示了AHF的潜在病理机制，BCAAs作为一种可靠的代谢标志物在描述AHF疾病严重程度、预测死亡中具有重要临床意义，尤其是其具有更长的半衰期为结果的精准检测提供了便利。Du等表明，BCAAs水平是反映AHF患者存在长期心血管不良事件的独立预测因子，相较于欧洲心脏病学会（ESC）强烈推荐的NT-proBNP（AUC=0.72）而言，BCAAs对AHF疾病进展状况的预测准确性更高（AUC=0.77），联合NT-proBNP与BCAAs预测效果最佳（AUC=0.81）；根据BCAAs（截断值：0.36）与NT-proBNP（截断值：3.35）的截断值对AHF患者进行风险分层，结果显示处于低、中、高风险的患者于研究结束时的死亡率分别为23.3%、28.8%、65.1%，提示在指南推荐的指标中加入BCAAs的筛查有助于提高对AHF患者疾病进展状况及医疗结局的预测效果。此外，BCAAs还提高了全球急性冠状动脉事件注册研究（GRACE）评分的预测一致性指数，从而为急性冠状动脉综合征相关急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）患者的早期治疗方案提供了指导。
2.芳香族氨基酸：
血管僵硬或炎症引起的急性肺水肿在特定条件下发展成充血状态可用于确诊AHF，此时患者的左室射血分数（LVEF）可能没有任何异常，与LVEF呈负相关的BNP因此不适用于该类患者的筛查与管理。
硫酸吲哚酚是色氨酸的肠道代谢产物之一，与血管硬化和主动脉钙化均有关；另一代谢产物为吲哚-3-丙酸（IPA），其可抑制心肌细胞增殖并导致心脏线粒体呼吸功能下降，且与左心室舒张期压力呈正相关，提示色氨酸的分解代谢加强与血管内皮功能障碍介导的AHF存在显著相关性。由L-色氨酸合成的5-甲氧基色氨酸（5-MTP）因能够抑制p38MAPK和NF-κB信号通路而抑制了巨噬细胞的活化，成为炎症、肾脏纤维化改善的可靠物质，但在冠状动脉疾病患者中显著下降，说明色氨酸的合成代谢减弱可能与ADHF有关。此外，芳香族氨基酸代谢还与脂肪及糖代谢有关，如色氨酸分解增加脂肪酸氧化、色氨酸代谢异常损害血管内皮中葡萄糖代谢等，将芳香族氨基酸确定为AHF的代谢标志物仍需要大量研究。
Tang等采用超高压液相色谱飞行时间质谱仪（UPLC-TOFMS）结合变量投影重要性（VIP）指标鉴定分析61例ADHF患者的血浆代谢物后发现，色氨酸是预测ADHF患者心力衰竭复发的有效标志物，其水平与BNP呈负相关，说明色氨酸异常下调可用于AHF患者远期疗效的评估，但其最佳截断值并未得到证实。酪氨酸与苯丙氨酸的积累是四氢生物蝶呤缺乏与耗竭的信号，可导致心脏功能障碍，Du等指出，联合BCAAs、酪氨酸及苯丙氨酸而非单纯BCAAs（AUC=0.77）预测AHF患者长期心血管不良事件发生的效果更好（AUC=0.80）；Chen等表明，将苯丙氨酸水平的截断值设为112 μmol/L后，预测紧急入院的危重症心力衰竭患者（AHF患者占32.2%）1年内死亡风险的效果优良（AUC=0.80），因此，对芳香族氨基酸代谢变化进行密切监测亦是AHF患者的保护因素，尤其对于LVEF无变化的心力衰竭患者而言有预防作用，但需进一步研究证实。
二、AHF相关脂肪代谢标志物
1.血清游离脂肪酸（free fat acid，FFA）：
脂肪酸的β-氧化为心脏提供了40%~60%的能量支持，与葡萄糖代谢相比，脂肪代谢对氧气的需求更高，因此可能导致AHF发生前的缺氧症状加重。FFA是脂肪酸进行氧化作用的重要底物，其水平升高意味着脂肪代谢异常，筛查FFA浓度以发现心肌损伤或心脏功能障碍对于预防AHF至关重要。
目前认为，血清FFA在评估AHF患者心功能、预测患者短期预后等方面具有一定优势，充分体现了使用脂肪代谢标志物诊疗AHF的临床意义。柏莲等表明，FFA与NT-proBNP均是AHF患者LVEF<40%的独立危险因素，其中FFA预测AHF患者LVEF<40%的截断值为562.81 μmol/L，AUC为0.856，显著高于NT-proBNP（AUC=0.810）；且具有高水平FFA的患者其左心室收缩末内径与心肌做功指数增加，说明FFA升高是AHF患者心功能下降或恶化的有效预测因子。短期预后反映了AHF的实际进展，早期FFA水平预测老年AHF患者发生心血管不良事件的效果最佳（AUC = 0.832），当截断值取0.30 mmol/L时，FFA的预测灵敏度与特异度分别为83.9%、85.1%。此外，FFA为AHF患者的风险分层提供了新的思路。Yu等对183例AHF患者的初始FFA行四分位数分析，并统计1年内患者发生的不良心血管或死亡事件，结果发现FFA 与 NT-proBNP水平呈正相关；FFA>385.60 μmol/L代表 AHF患者预后较差，FFA>797.30 μmol/L的高风险患者再入院或死亡的概率为53.3%，且上述结果均与胰岛素抵抗无关，提示临床应在指南的指导下，对AHF合并糖尿病行FFA联合BCAAs筛查，以提高FFA对任意AHF患者预后预测的准确性。
2. 脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding protein，FABP）：
FABP是一组细胞质中的小蛋白质，能够与脂肪酸结合并负责脂肪酸跨膜运输，通过摄取游离长链脂肪酸维持脂肪代谢活动，预防心血管意外事件发生。FFA浓度上升将抑制FABP的转录与翻译，导致ALP受损、心脏功能障碍，从而诱发AHF。
研究表明，H（心型）-FABP、L（肾脏/肝脏）-FABP及I（肠道）-FABP分别对AHF预后有不同的预测效果。Kazimierczyk等指出，高浓度的H-FABP往往与心肌重塑后AHF有关，持续升高的H-FABP说明患者心肌损伤加重；入院时H-FABP浓度>7.8 ng/ml的ADHF患者，其再入院率、死亡风险均较高，提示该指标是AHF进展的可靠标志，具有预测患者预后的作用。H-FABP与L-FABP均能够诊断AHF后肾功能恶化（worsening renal function，WRF），其中H-FABP预测AHF患者发生WRF的灵敏度与特异度可达73.7%、76.8%。Kastl等还发现，高水平I-FABP对AHF患者死亡风险的预测准确性提高了2.5倍，其最佳诊断窗口期为72 h内，应给予关注。
三、AHF相关糖代谢标志物
糖代谢与脂肪代谢之间的相互作用十分复杂，胰岛素抵抗能够降低心脏对葡萄糖的摄取并增加脂肪酸的消耗，从而导致心脏功能障碍。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数是一种新型代谢标志物，可作为胰岛素抵抗的替代指标，现已用于预测心血管不良事件。Huang等计算了932例ADHF患者的TyG指数，随访1年后观察到TyG指数<8.83、TyG指数≥8.83的患者死亡率、心脑血管不良事件的发生率分别为14.5%和30.5%、51.1%和92.5%；且TyG指数≥9.32患者死亡风险最高，提示较高的TyG指数能够有效预测AHF患者发生不良医疗结局，其可靠性还需更多研究支持。
四、展望
尽管AHF发病机制复杂，但都与心脏不能满足机体代谢需求相关，根据ESC推荐的NT-proBNP（≥300 pg/ml）及BNP（≥100 pg/ml）水平来评估AHF的严重程度、预测患者预后得到了广泛认可，但仍有提升空间。BCAAs、芳香族氨基酸、FFA因参与心肌能量代谢过程而与AHF的发生、进展密切相关，主要机制包括激活mTOR、NF-κB信号通路，引发胰岛素抵抗，导致内皮功能障碍等；单独应用BCAAs、芳香族氨基酸、FFA预测AHF预后均具有积极效果，其中BCAAs的证据等级最高，基于NT-proBNP或BNP联合AHF代谢标志物的筛查为AHF提供了更好保障。FABP能够与FFA相结合，H-FABP对AHF后WRF的发生具有预测效果；TyG指数用于预测AHF患者死亡风险的效果可观，但证据不足。各个代谢标志物预测AHF预后的最佳截断值还需进一步考察。在指南推荐基础上早期筛查AHF患者的BCAAs、芳香族氨基酸及FFA代谢变化有助于提高患者生存质量。
引用：涂哲禹，苏丰贺，王艺婷,等. 急性心力衰竭代谢标志物的研究进展. 中华医学杂志，2023，103(01):67-70.