伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识
伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞相关肿瘤的治疗靶点，伊布替尼作为全球首创的BTK抑制剂给B细胞恶性肿瘤（BCM）带来了疗效上的突破性进展。2017年8月伊布替尼被我国食品药品监督管理局[cFDA，现更名为国家药品监督管理局（NMPA）]批准用于治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL），随后又于2018年增加了CLL/SLL一线治疗和华氏巨球蛋白血症（WM）两个新适应证。目前在我国已经有数千名患者接受了伊布替尼的治疗，临床上有广泛的用药需求。但是由于伊布替尼在我国获批上市时间短，临床实践应用经验尚少，对其临床规范应用和患者管理尚无相关共识。为进一步提高我国临床医生在临床实践中对伊布替尼的规范使用与不良事件管理的水平，共识专家组成员根据目前国内伊布替尼应用现状并结合国内外最新的权威指南及循证医学证据，讨论制定中国专家共识。本共识将随国内外伊布替尼的临床研究进展而定期更新。
1 伊布替尼概述
1.1 伊布替尼的作用机制
伊布替尼是一种高效、高选择性的口服小分子BTK抑制剂，能够通过与BTK活性位点上的半胱氨酸-481（Cys-481）高度特异性共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。伊布替尼通过抑制BTK阻断了BCR信号通路的激活，改变肿瘤微环境，抑制肿瘤B细胞的恶性增殖并诱导细胞凋亡，同时伊布替尼还可通过减少分泌细胞趋化因子及促炎细胞因子，下调抗凋亡蛋白bcl-2家族的表达水平，抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移，并促进其凋亡，从而起到良好的抗肿瘤作用。
1.2 伊布替尼的药代动力学研究
在BCM患者中，伊布替尼在840 mg剂量范围内（最高批准剂量的1.5倍），暴露量随剂量增加而增加。接受560 mg剂量的MCL患者实测的稳态曲线下面积（AUC）均值为865 ng·h/ml（变异系数69%），接受420 mg剂量的CLL/SLL患者为708 ng·h/ml（变异系数71%），接受420 mg剂量的WM患者为707 ng·h/ml（变异系数72%）。伊布替尼口服给药吸收的中位达峰时间（Tmax）为1~2 h。
伊布替尼的药物半衰期为4~6 h，主要通过细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢成多种代谢产物，与强效或中效CYP3A抑制剂联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度，联合用药时需调整伊布替尼用药剂量。而伊布替尼与强效CYP3A诱导剂联合给药则可能降低伊布替尼浓度，因此应避免与强效CYP3A诱导剂联用。
2 伊布替尼治疗BCM的临床研究
在临床研究中，伊布替尼已在多种类型的BCM中表现出了卓越的抗肿瘤活性并具有良好的耐受性，显著提高了患者的总体缓解率（ORR），延长了生存期，降低了疾病进展和死亡风险。
2.1 MCL
2.1.1 关键性临床Ⅱ期研究
PCYC-1104研究显示，伊布替尼单药治疗复发难治MCL的ORR达68%，完全缓解（CR）率为21%，中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月。长期随访结果显示中位无进展生存（PFS）时间为13个月，中位总生存（OS）时间为22.5个月，2年PFS和OS率分别为31%和47%。SPARK研究则显示，伊布替尼对于硼替佐米治疗后进展的MCL患者，ORR仍达62.7%，CR率为21%，18个月OS率为61%。
2.1.2 关键性临床Ⅲ期研究
RAY研究中，首次头对头比较了伊布替尼和西罗莫司在复发难治MCL患者中的疗效，结果显示，伊布替尼组ORR（77%比46%）和2年PFS率（41%比7%）均高于西罗莫司组，进展或死亡风险较西罗莫司组降低57%。RAY研究的3年随访结果显示，伊布替尼组的ORR（77%比47%）和CR率（23%比3%）与中期随访结果相似，中位PFS时间也长于西罗莫司组（15.6个月比6.2个月），且经治MCL患者越早使用伊布替尼获益越多。
2.2 CLL/SLL
2.2.1 关键性临床Ⅱ期研究
PCYC-1102/03研究及其延伸研究结果显示，伊布替尼单药治疗初治CLL患者的5年PFS及OS率均高达92%，治疗复发难治CLL患者的5年ORR高达89%，中位PFS时间为51个月，5年OS率高达60%。更新的7年随访结果显示，7年预计PFS率为80%，且先前接受过1~2种方案治疗的患者呈现出更多PFS获益趋势，提示患者越早用药生存获益越多。
2.2.2 关键性临床Ⅲ期研究
RESONATE研究对比了伊布替尼和奥法木单抗治疗复发难治CLL患者的疗效和安全性。4年随访结果显示，伊布替尼单药治疗复发难治CLL的ORR高达91%，中位PFS时间（未达到比8.1个月）和3年PFS率（59%比3%）均优于奥法木单抗组，且伴11q-及17p-患者的生存同样获得改善。CLL3002研究中，中国患者占85%，中位随访17.8个月，结果显示，伊布替尼治疗复发难治CLL患者的ORR（74%比11.4%）及生存获益（18个月PFS率：74%比11.9%；2年预计OS率：79.8%比57.6%）均优于利妥昔单抗组。RESONATE-2研究对比了伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗初治CLL患者的效果，伊布替尼组4年ORR高达92%，且中位PFS时间（未达到比15个月）及2年PFS率（89%比34%）均优于苯丁酸氮芥组，疾病进展和死亡风险明显下降。此外，对于存在17p-、TP53突变、IGHV未突变和11q-等高危因素的CLL/SLL患者，伊布替尼同样可以改善其生存预后。
2018年美国血液学会（ASH）年会上公布了三项伊布替尼联合抗CD20单抗治疗初治CLL患者的Ⅲ期研究结果。（1）Alliance研究：伊布替尼单药或IR方案的2年PFS率高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗组（88%或87%比74%）。（2）E1912研究：IR方案的PFS及OS均优于FCR方案，风险比（HR）分别为0.352和0.162，且3~4级不良事件发生率低于FCR方案（58%比72%，P=0.004 2）。（3）iLLUMINATE研究：伊布替尼联合奥滨尤妥珠单抗的疗效优于苯丁酸氮芥联合奥滨尤妥珠单抗，30个月PFS率分别为79%和31%。结果均提示伊布替尼单药或联合抗CD20单抗治疗能够为初治CLL患者带来良好的生存获益，或可成为CLL患者的一线标准方案。
2.3 WM
2.3.1 关键性临床Ⅱ期研究
一项伊布替尼单药治疗63例既往经治的有症状WM患者的研究结果显示，ORR[≥微小反应（MR）]为90.5%，主要缓解率[≥部分缓解（PR）]为73%，2年PFS率为69.1%，OS率为95.2%。其中以伴MYD88L265P CXCR4WT基因突变的WM患者疗效最佳，ORR可达到100%，主要缓解率为91.2%。
2.3.2 关键性临床Ⅲ期研究
iNNOVATE研究显示，IR方案治疗组患者ORR（95%比48%，P<0.01）和主要缓解率（77%比33%，P<0.01）均高于安慰剂联合利妥昔单抗组。IR组30个月的PFS率也高于对照组（79%比40.9%，P<0.01），且不同基因型之间的30个月PFS率差异无统计学意义（P>0.05）。此外，iNNOVATE研究的亚组分析中纳入了31例利妥昔单抗方案治疗后12个月内复发或从未达到过至少MR的WM患者，ORR达90%，主要缓解率为77%，36个月的OS和PFS率分别为84%和60.8%。
2.4 其他
2.4.1 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
Phoenix研究结果显示，在60岁以下初治非生发中心型（non-GCB）DLBCL患者中，伊布替尼联合R-CHOP方案的无事件生存（EFS）、PFS及OS均优于R-CHOP方案，HR分别为0.579、0.556和0.330，差异有统计学意义。
2.4.2 边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）
PCYC-1121研究结果显示，伊布替尼单药治疗复发难治MZL的ORR为46%，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）、淋巴结MZL（NMZL）和脾MZL（SMZ）的ORR分别为46.9%、41.2%和50.0%。此外，一项伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗初治FL和MZL的Ⅱ期临床研究结果显示，2年PFS率达78%，且FL（ORR 97%，CR率78%）和MZL（ORR 80%，CR率60%）均能获得较高的缓解率。
3 伊布替尼治疗BCM的临床应用推荐
3.1 MCL
2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[21]指出，在早期复发或难治病例中，优先考虑应用新型靶向药物，在已被批准的药物中，伊布替尼缓解率最高，部分病例甚至获得长期缓解。2019年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，一线治疗仅达PR及化学免疫治疗缓解持续时间短的二线治疗患者（<预期中位PFS），优先推荐伊布替尼±利妥昔单抗治疗。而对于缓解持续时间长者（>预期中位PFS），伊布替尼等小分子抑制剂也为推荐方案之一。
MCL中国专家共识中指出，对于复发患者尚无统一的治疗推荐，需综合考虑选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗。复发难治MCL的新药选择包括伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和西罗莫司，其中伊布替尼的ORR和CR率最高，中位DOR、PFS和OS时间最长。
治疗推荐：（1）对于初治患者，推荐一线用于常规化疗无法耐受者，一线治疗仅达PR者也可考虑采用以提高疗效。（2）对于复发难治患者，越早用药生存获益越多，首次复发的MCL患者推荐尽早换用伊布替尼，以达到更快的缓解和更久的生存。
3.2 CLL/SLL
2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已成为初治CLL/SLL患者的唯一优选方案，同时对于复发难治CLL/SLL患者，伊布替尼亦是优先推荐的治疗方案之一，且多为1类推荐。2018版中国指南建议，对于无17p-、TP53突变的患者，如身体状态欠佳，一线治疗优先推荐伊布替尼，如身体状态良好，IGHV未突变的患者也可考虑伊布替尼；伴17p-、TP53突变及复发难治患者的治疗均优先推荐伊布替尼。
治疗推荐：（1）对于初治患者，出现治疗指征时首选伊布替尼治疗。（2）对于复发难治患者，首次复发时推荐尽早使用伊布替尼，以期获得更佳的PFS和OS。
3.3 WM
2019年第2版NCCN指南中增加了伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗用于WM的一线治疗（2A类推荐），同时将该方案更新为优先推荐方案用于经治WM患者的治疗（2A类推荐）。2016年版LPL/WM诊疗中国专家共识中也指出，伊布替尼单药在复发难治WM患者中可获得良好疗效。
治疗推荐：（1）对于初治患者，推荐一线用于出现治疗指征者，尤其是不适合接受化学免疫治疗者；（2）对于复发难治患者，首次复发者优先推荐使用伊布替尼，尤其是既往利妥昔单抗方案治疗后1年内复发或治疗无效者。
3.4 其他
3.4.1 DLBCL
基于Phoenix研究结果，初治60岁以下的non-GCB型DLBCL患者可尝试临床试验条件下采用伊布替尼联合R-CHOP方案治疗。
3.4.2 MZL和FL
基于先前的相关研究结果，MZL和FL患者可尝试在临床试验条件下采用伊布替尼单药或联合方案治疗（表1）。
4 伊布替尼临床长期使用患者的管理
4.1 伊布替尼的早期用药及注意事项
在开始伊布替尼治疗前需考虑的因素包括，（1）患者合并疾病：包括出血倾向和对抗凝药的需求，手术需求，心房颤动、高血压等心血管疾病，肝、肾损伤，乙型肝炎病毒（HBV）感染等；（2）药物与食物相互作用：包括CYP3A4抑制剂和诱导剂、葡萄柚和塞尔维亚橙等；（3）感染和疫苗的接种：伊布替尼治疗前或治疗过程中可考虑接种疫苗；（4）自身免疫性疾病。需先谨慎评估是否存在伊布替尼治疗的禁忌证，再开始治疗。
当与CYP3A4抑制剂同时给药或患者伴有肝损伤时，需依照说明书进行剂量调整，并应尽量避免与强效CYP3A4抑制剂同时给药。
4.2 基因检查
目前，对BCM的治疗方案选择呈高度个体化，建议在治疗前或疗效不佳的情况下对患者进行相应的基因检查，（1）MCL：检测TP53突变情况；（2）CLL/SLL：检测del（11q）、del（17p）/TP53缺失或突变及IGHV突变状态等；（3）WM：检测MYD88L265P和CXCR4移框突变；（4）DLBCL：检测MYD88L265P、CD79b、bcl-6、bcl-2、Notch1/2及myc等基因突变情况。
4.3 伊布替尼临床疗效的评估
伊布替尼治疗过程中应定期根据相关疾病指南进行疗效评估。通常治疗后3~6个月可见相关指标的改善，且患者生命质量得到显著提高。
此外，伊布替尼治疗后可能会出现短暂的淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，淋巴细胞增高一般在最初几周出现，部分患者会持续数月，随后多数可消退，此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展表现，需结合相关指南对淋巴细胞增高的患者进行疗效评估。
4.4 伊布替尼长期治疗的安全性与不良事件管理
伊布替尼治疗中发生的不良事件多为1~2级，≥3级不良事件发生率低，且随治疗时间延长而减少，因不良事件停药率低。伊布替尼治疗过程中常见的不良事件有出血、感染、心房颤动、腹泻等，可按说明书和相关指南进行管理。
4.4.1 出血
出血是伊布替尼治疗中较为常见的不良事件，主要为激酶抑制所致。临床试验中>90%的出血为1~2级，大多发生在治疗的前3~6个月，之后随治疗时间延长而减少。伊布替尼可能增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体征。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与伊布替尼联合使用。尽量避免服用非甾体类抗炎药、鱼油及维生素E制剂。
发生1~2级出血事件对一般无需调整伊布替尼剂量，发生3~4级出血事件对需检查出血原因，在此期间需考虑减量或暂停伊布替尼，血小板明显降低且有临床指征时可选择输注血小板及其他药物治疗。当出血事件得到有效控制后，可考虑恢复伊布替尼的治疗。
对于需要进行手术治疗的患者，根据手术类型和出血风险，伊布替尼应在小型手术前后3 d和大型手术前后7 d内停用，而后可考虑重新开始服用伊布替尼。
4.4.2 感染
伊布替尼治疗中发生的感染多为1~2级，一般无需调整伊布替尼剂量。对于发生≥3级感染的患者，机会性感染风险增加，如治疗期间出现发热或其他感染迹象，应行彻底检查以确定病因和病原微生物，并按照指南进行适当的抗感染治疗；如患者出现急性发热并住院，应停用伊布替尼直至确诊且患者症状明显改善。此外，老年及先前接受过多线化疗的患者往往免疫力降低，易发生感染，必要时可予静脉注射丙种球蛋白支持治疗。
4.4.2.1 侵袭性真菌感染（IFI）
有研究显示，伊布替尼用药后曲霉菌的感染率高于预期，提示其可能与IFI具有一定的相关性，其发生机制可能与用药后巨噬细胞的激活受抑相关。大部分患者的IFI发生于治疗后3个月内，之后发生率下降。在治疗方面，由于伊布替尼与抗真菌药物伏立康唑和泊沙康唑等中、强效CYP3A4抑制剂均有显著的药物相互作用，应避免联用，因此并不推荐预防性抗真菌治疗，如必须使用CYP3A34抑制剂治疗感染时，应注意按照说明书调整伊布替尼剂量。当感染得到有效控制后，患者可继续服用伊布替尼，以期获得最佳临床疗效。
4.4.2.2 HBV再激活
伊布替尼相关临床研究中偶有HBV再激活的报道，其发生机制目前尚不明确。近来有研究报道，3例HBV表面抗原（HBsAg）阳性的CLL患者在使用替诺福韦和（或）恩替卡韦控制HBV感染后接受伊布替尼治疗安全性良好。由于我国为乙型肝炎高流行区，建议在开始伊布替尼治疗前确定患者HBV感染状态。对于HBV阳性（如HBsAg阳性）的患者，应先咨询肝病专家控制HBV感染，而后再行伊布替尼治疗。
4.4.3 心房颤动
心房颤动的发生机制目前尚不明确，可能与伊布替尼对心脏磷酸肌醇3激酶的抑制有关。建议定期监测所有患者是否发生心律失常。对于出现室性心动过速的症状和（或）体征的患者应暂停伊布替尼，并在可能重新开始治疗前进行全面的临床获益及风险评估。可以采用CHADS2评分系统对患者的血栓栓塞疾病风险进行充分评估，评分≥2分的患者发生心房颤动时应停用伊布替尼，在抗凝治疗的同时对CLL进行替代治疗；评分<2分的患者发生心房颤动时可以继续使用伊布替尼，暂时不需要给予抗凝治疗。对于评估为高风险且不适合使用伊布替尼之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。必要时可考虑心内科会诊并参考相关指南进行心率或节律控制，宜考虑非华法林类抗凝药物。临床试验中大部分患者可维持伊布替尼剂量，对于继续使用伊布替尼和抗凝药者，推荐低剂量阿哌沙班2.5 mg，2次/d。当心房颤动得到有效控制后，可继续服用伊布替尼以使患者获得最佳临床预后。
4.4.4 腹泻
腹泻是伊布替尼治疗时最常见的不良事件，其发生机制是由于伊布替尼对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向抑制所致。根据临床经验，我国人群使用伊布替尼后腹泻的发生率低于国外研究报道，且大多数腹泻为轻度，少数患者（≤5%）为≥3级腹泻。有研究显示，腹泻事件在伊布替尼用药前6个月发生率最高，此后下降。患者腹泻一般具有自限性，极少因为腹泻减量或停用伊布替尼。晚上服用伊布替尼可预防胃肠道不良反应，对于发生持续性腹泻的患者，可使用洛哌丁胺等抗动力药治疗，待腹泻症状控制后可恢复伊布替尼治疗。
4.5 伊布替尼治疗后疾病进展的处理
首先应通过反复评估确定疾病是否发生进展，以免放弃有效的治疗。如确认疾病进展，仍建议继续给予伊布替尼治疗并联合其他化疗（如果立即停止伊布替尼治疗可能会加快复发速度），待治疗起效后再考虑减量或停用伊布替尼。此外，也可尝试在临床试验条件下在伊布替尼治疗基础上联合其他新药方案治疗。
5 结语
伊布替尼作为第一个获批上市的BTK抑制剂，为BCM患者的治疗带来了新选择。伊布替尼高效抑制BTK，影响BCR信号通路，可有效抑制肿瘤细胞增殖及进展。在CLL/SLL、MCL及WM的治疗中已显示出良好的临床疗效，且耐受性优于传统化疗及化学免疫治疗方案，尤其是对于老年或无法耐受常规化疗的患者。此外，已有研究显示伊布替尼与bcl-2抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新药、新疗法及传统化疗药物间可能具有协同作用，大量联合方案的探索研究也在进行中。随着临床研究的深入和规范化临床应用的开展，伊布替尼将更好地用于BCM的治疗，使更多患者从中获益。
引用: 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟, 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟. 伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识（2019年版） [J] . 白血病·淋巴瘤,2019,28 (8): 449-456.
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